PROCEDIMIENTO Y DISPOSITIVO PARA EL AISLAMIENTO DE UN RADIONUCLIDO 68GA QUIMICA Y RADIOQUIMICAMENTE PURIFICADO PARA EL MARCADO DE UN PRECURSOR DE MARCADO CON EL RADIONUCLIDO 68GA.

Procedimiento para la obtención de un radionúclido 68 Ga a partir de un eluido de generador de 68 Ge/Ga que contiene 68 Ga en forma iónica,

en el que el eluido de 68 Ge/Ga inicial se alimenta directamente a un intercambiador de cationes y se adsorbe cuantitativamente el 68 Ga en el intercambiador de cationes, al mismo tiempo se purifica química y radioquímicamente y el radionúclido 68 Ga se combina con un precursor de marcado formado por un ligando para obtener un radiofármaco, caracterizado porque como intercambiador se selecciona un intercambiador de cationes del grupo de los intercambiadores de cationes ácidos fuertes de resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVB) con una proporción de DVB de 2 a 20%, referida a los polímeros reticulados de la resina, y la matriz del intercambiador de cationes se carga con 68 Ga

Procedimiento y dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ⁶⁸Ga química y radioquímicamente purificado para el marcado de un precursor de marcado con el radionúclido ⁶⁸Ga.

La invención se refiere a un procedimiento y a un dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ⁶⁸Ga de un eluido de generador de ⁶⁸Ga/Ga y para el marcado de un precursor de marcado con el radionúclido ⁶⁸Ga.

El radionúclido ⁶⁸Ga que emite positrones con T_1/2 = 68 min es de gran importancia práctica para la tomografía por emisión de positrones (TEP) clínica. Para la generación de radionúclidos se utilizan generadores de radionúclidos conocidos, teniendo los radionúclidos hijos en general valores de semidesintegración T_1/2 más cortos en comparación con sus radionúclidos madre.

Tales generadores de radionúclidos se basan en un concepto de la separación radioquímica efectiva de los radionúclidos madre e hijo que se desintegran tal que el radionúclido hijo debe obtenerse en la forma radionuclídica y radioquímica más pura posible.

En comparación con instalaciones de producción de radionúclidos internas, como aceleradores o reactores nucleares, la disponibilidad de radionúclidos de vida corta de generadores de radionúclidos ofrece una alternativa barata y sencilla.

El desarrollo de generadores de radionúclidos de las últimas tres décadas ha estado siempre marcado por el creciente espectro de la aplicación de radionúclidos y agentes marcados en la medicina, en especial para el diagnóstico y terapia en medicina nuclear. Además, en los últimos años se han desarrollado en la medicina nuclear, oncología y cardiología muchas aplicaciones prometedoras de radionúclidos terapéuticos basados en generadores. Esta importancia creciente de los generadores de radionúclidos ha estimulado un amplio desarrollo de la producción de radionúclidos por generadores de radionúclidos, por separaciones radioquímicas adecuadas como también por un diseño técnico fiable de sistemas de generador de radionúclidos. El primer generador para aplicaciones en ciencias biológicas se desarrolló ya en 1920 y hizo disponible a través de ²²⁶Ra (T_1/2 = 1,60 • 10³ a) el hijo ²²²Rn (T_1/2 = 3,825 d) para la producción de semillas de radón para la radioterapia.

Sin embargo los generadores de radionúclidos solo tienen importancia práctica a partir de 1951 en forma del generador de ¹³²Te (T_1/2 = 3,26 d/¹³²I (T_1/2 = 1,39 h), y se consigue en medida mucho más importante en 1957 mediante el desarrollo del generador de ⁹⁹Mo/^99mTc que abre perspectivas (Stang y col. 1954, 1957). Enseguida se vio claramente el potencial del núclido hijo tecnecio para aplicaciones médicas y de hecho se describieron ya en 1961 las primeras aplicaciones clínicas que desde entonces han revolucionado la química radiofarmacéutica y la medicina nuclear.

El amplio aprovechamiento del sistema generador de ⁹⁹Mo/⁹⁹Tc en la medicina nuclear es un ejemplo típico de la importancia de los generadores de radionúclidos en clínica y para el fabricante de radiofármacos para una amplia gama de radiofámacos de diagnóstico. Se llevan a cabo de modo aproximado más de 35.000 estudios diagnósticos diarios con ^99mTc solo en los EEUU, es decir más de 12 millones de aplicaciones por año.

Frecuentemente se han sistematizado los desarrollos de los generadores de radionúclidos. Informes detallados al respecto se han dedicado a distintos aspectos: tiempos de semidesintegración madre-hijo, núclidos producidos en reactor, núclidos producidos en acelerador, producción en ciclotrón de núclidos madre de generador, radionúclidos producidos en generador de vida ultracorta, radionúclidos emisores de positrones basados en generador, aplicaciones clínicas.

Entretanto se han desarrollado otros sistemas de generador distintos y algunos de ellos han adquirido una importancia práctica significativa. Actualmente los sistemas de generador de ⁶⁸Ge (T_1/2 = 270,8 d)/⁶⁸Ga (T_1/2 = 68 min) definen el estado de la técnica. A continuación se habla de distintos tipos de separación, rendimientos de ⁶⁸Ga y contenidos de ⁶⁸Ge.

Los sistemas de generador iniciales separaban el ⁶⁸Ga como complejo con EDTA del ⁶⁸Ge, que se absorbía sobre óxido de aluminio u óxido de circonio, sirviendo la solución de [⁶⁸Ga]EDTA neutra resultante para la obtención de tumores. Conforme a un concepto análogo se retuvo ⁶⁸Ge sobre óxido de antimonio Sb₂O₅ y se eluyó ⁶⁸Ga con soluciones de oxalato. Resinas intercambiadoras de aniones y soluciones de HF diluidas como eluyente permitieron separaciones muy efectivas debido a la diferencia significativa de los coeficientes de reparto de los elementos. La fracción de ⁶⁸Ge se encontraba por debajo de 10^-4 por ciento hasta con 600 eluciones; el rendimiento de ⁶⁸Ga fue mayor del 90%.

En todos estos sistemas de generador no era posible otro aprovechamiento directo de los eluidos del generador para marcados con ⁶⁸Ga. Por consiguiente se desarrollaron generadores de ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga que condujeron a eluidos iónicos de ⁶⁸Ga³⁺. En estos casos se fijó ⁶⁸Ge sobre matrices inorgánicas como alúmina Al(OH)₃ y Fe(OH)₃, sobre SnO₂, ZrO₂, TiO₂ o CeO₂. El óxido de estaño(IV) SnO₂ mostró los mejores parámetros en lo referente a la fracción de ⁶⁸Ge (10^-6-10^-5 % por bol) y al rendimiento de elución del ⁶⁸Ga³⁺ (70-80%) en HCl 1 M. El Ge(IV) forma como es sabido complejos estables con grupos fenol, también se ha aprovechado la adsorción de ⁶⁸Ge(VI) sobre resinas de 1,2,3-trihidroxibenceno(pirogalol)-formaldehído. Con ello se describieron para un generador de 370 MBq (10 mCi) rendimientos de elución de ⁶⁸Ga³⁺ mayores del 50% y fracciones de ⁶⁸Ge inferiores a 0,01 ppm en el transcurso de las primeras utilizaciones.

El contenido de ⁶⁸Ge define la pureza radioquímica de la fracción de ⁶⁸Ga separada. Incluso una contaminación inicial de aproximadamente 10^-2 %, correspondiente por ejemplo a 1 µCi de ⁶⁸Ge en una fracción de ⁶⁸Ga de un sistema de generador de ⁶⁸Ge/Ga de10 mCi resulta ya un valor límite con vistas a una subsiguiente aplicación médica.

El volumen de eluido de ⁶⁸Ga y la pureza química son otras magnitudes decisivas para el uso de ⁶⁸Ga para la síntesis de radiofármacos.

En todos los sistemas de generador de ⁶⁸Ge/Ga que pueden obtenerse comercialmente hasta ahora son precisos volúmenes de elución de varias soluciones de HCl distintas. Además de los considerables volúmenes, la pureza química de estos eluidos de ⁶⁸Ga es otro aspecto crítico de los sistemas de generador de ⁶⁸Ge/Ga.

Para reacciones de marcado eficientes con altos rendimientos son precisas las máximas purezas químicas, en especial un contenido mínimo de diversos cationes metálicos. Esto es válido especialmente en los casos en los que la química de marcado está concebida a través de formadores de quelatos bifuncionales. De este modo pueden impedirse ya a bajos contenidos de ⁶⁸Zn estable como producto de desintegración directo del ⁶⁸Ga, de titanio en los casos en los que la columna de intercambio iónico del sistema de generador esté formada por TiO₂, y especialmente también de hierro, elevados rendimientos de marcado.

Actualmente los sistemas de generador de ⁶⁸Ge/Ga disponibles comercialmente se limitan a eluciones de ⁶⁸Ga efectivas y no incluyen las modalidades para minimización de volúmenes y la purificación de los eluidos del generador ni marcados de potenciales radiofármacos.

Los volúmenes iniciales de los eluidos se encuentran en desde pocos ml hasta 10 ml de soluciones de HCl de distintas concentraciones. Tanto las reacciones de marcado como también el llenado de bombonas requieren por regla general volúmenes menores de aproximadamente 0,5 ml a 0,1 ml. Por consiguiente son necesarias estrategias químicas o tecnológicas que reduzcan inmediatamente a continuación...

1. Procedimiento para la obtención de un radionúclido ⁶⁸Ga a partir de un eluido de generador de ⁶⁸Ge/Ga que contiene ⁶⁸Ga en forma iónica, en el que el eluido de ⁶⁸Ge/Ga inicial se alimenta directamente a un intercambiador de cationes y se adsorbe cuantitativamente el ⁶⁸Ga en el intercambiador de cationes, al mismo tiempo se purifica química y radioquímicamente y el radionúclido ⁶⁸Ga se combina con un precursor de marcado formado por un ligando para obtener un radiofármaco, caracterizado porque como intercambiador se selecciona un intercambiador de cationes del grupo de los intercambiadores de cationes ácidos fuertes de resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVB) con una proporción de DVB de 2 a 20%, referida a los polímeros reticulados de la resina, y la matriz del intercambiador de cationes se carga con ⁶⁸Ga.

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el radionúclido ⁶⁸Ga se combina con un precursor de marcado formado por un péptido o proteína enlazado covalentemente con un ligando para obtener un radiofármaco.

3. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque se eluyen simultánea o sucesivamente varios generadores de radionúclidos ⁶⁸Ge/Ga y los eluidos iniciales se transfieren conjuntamente al intercambiador de cationes.

4. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el ⁶⁸Ge eluido inicialmente no se absorbe, tiene lugar una purificación química del ⁶⁸Ga en la que se reduce la contaminación radioquímica por ⁶⁸Ge hasta un valor inferior a 10^-8 por ciento.

5. Procedimiento conforme a la reivindicación 3, caracterizado porque los generadores de ⁶⁸Ge/Ga permanecen todavía en condiciones operativas si su eluido de ⁶⁸Ga inicial contiene ya 50 o más mCi de ⁶⁸Ge.

6. Procedimiento conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque se purifica con soluciones ácidas del tipo de HCl/acetona o HCl/etanol o sistemas análogos de modo que se eluyen del intercambiador de cationes impurezas químicas como Fe(III) y Zn(II).

7. Procedimiento conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque durante el proceso de elución del ⁶⁸Ga tiene lugar una amplia separación del Ti(IV) eluido inicialmente.

8. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el radionúclido ⁶⁸Ga purificado y reducido de volumen se eluye directamente en un recipiente de marcado en el que están introducidos el precursor de marcado y agua pura o sistemas tampón.

9. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el radionúclido ⁶⁸Ga purificado y reducido de volumen se eluye directamente en un recipiente del que pueden llenarse bombonas.

10. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el precursor de marcado contiene un ligando del grupo de los formadores de quelatos con estabilidad termodinámica y cinética adecuada para la formación de los correspondientes complejos Ga-ligando DTPA, DOTA, NOTA, DFO entre otros muchos posibles así como sus derivados.

11. Procedimiento conforme a la reivindicación 10, caracterizado porque los complejos Ga-ligando se seleccionan del grupo de DTPA, DOTA, NOTA, DFO entre otros muchos posibles así como sus derivados.

12. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el precursor de marcado formado por un ligando o un péptido o proteína u otros compuestos enlazados covalentemente con un ligando se introducen en el recipiente de marcado en una cantidad de aproximadamente 1 a 100 nmol, en especial de 7 a 14 nmol.

13. Procedimiento conforme a las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la unión del ⁶⁸Ga al precursor de marcado asciende a más del 75% referida a la actividad corregida por desintegración del eluido inicial del generador de ⁶⁸Ge/Ga.

14. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el radiofármaco se transfiere del recipiente de marcado a un cartucho en el que se fija el radiofármaco y porque en el cartucho se eluyen ⁶⁸Ga libre y/o otras especies de ⁶⁸Ga.

15. Procedimiento conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque el cartucho se lava con un líquido, en especial con agua o sistemas análogos y se purifica de ⁶⁸Ga libre y/o otras especies de ⁶⁸Ga.

16. Procedimiento conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque el radiofármaco se eluye con menos de 0,5 ml de etanol o sistemas análogos.

17. Procedimiento conforme a la reivindicación 14, caracterizado porque el radiofármaco se eluye del cartucho en un recipiente vacío para otros procesamientos individuales o en un recipiente con un correspondiente volumen de solución de sal común isotónica, de este se esteriliza por filtración y se deja listo para su uso.

18. Procedimiento conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el valor del pH de las soluciones para la síntesis del radiofármaco en el recipiente de marcado 21 se ajusta a un valor de 2 a 5, en especial a 2,3, y a este respecto se utiliza solo agua o también sistemas tampón o soluciones de HEPES entre otras.

19. Dispositivo para el aislamiento de un radionúclido ⁶⁸Ga purificado química y radioquímicamente a partir de un eluido de un generador de ⁶⁸Ge/Ga que contiene un dispositivo de transporte (2) unido a través de una conducción con un generador de ⁶⁸Ge/Ga (1), un dispositivo de síntesis (20) al que conduce una conducción (23) desde la salida del intercambiador (14) y en el que se hace reaccionar el radionúclido ⁶⁸Ga para obtener un radiofármaco, una válvula de 3 vías (13) que está unida a través de una conducción (24) con el dispositivo de síntesis (20) y que conduce afuera del dispositivo de síntesis, un recipiente de aprovisionamiento (18) y un recipiente de producto (17), caracterizado porque el intercambiador es un intercambiador de cationes (14) y está unido con una serie de dispositivos de transporte (3, 4, 5, 6, 7) para la purificación de la fracción de ⁶⁸Ga adsorbida en el intercambiador de cationes (14), en el dispositivo de síntesis (20) se marca un precursor de marcado con un radionúclido ⁶⁸Ga, ⁶⁶Ga o ⁶⁷Ga y se le hace reaccionar para obtener un radiofármaco, y porque para la purificación del radiofármaco hay un cartucho (11) a cuya entrada están conectados dispositivos de transporte (8, 9, 10) a través de conducciones y a su salida está conectada a través de la válvula de 3 vías (13) con la conducción (24) que conduce afuera del dispositivo de síntesis (20).

20. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque los dispositivos de transporte (2 a 10) son pistones que actúan bidireccionalmente, jeringas o bombas peristálticas.

21. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque el transporte se realiza por vacío mediante los dispositivos de transporte (2 a 10).

22. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque el dispositivo de síntesis (20) contiene un recipiente de marcado (21) en el que penetra la conducción (23) que está conectada a una válvula de 3 vías (15), que está unida con la salida del intercambiador de cationes (14) y una conducción (25) que lleva a un recipiente de desechos (19).

23. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque desde la válvula de 3 vías (13) una conducción (25) conduce al recipiente de aprovisionamiento (18).

24. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque una conducción (26) une el recipiente de aprovisionamiento (18) a través de un filtro (16) con el recipiente de producto (17).

25. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque las salidas de los dispositivos de transporte (3, 4, 5, 6, 7) desembocan en una conducción común que está conectada a una válvula de 3 vías (12) que está unida tanto con el generador de ⁶⁸Ge/Ga (1) como también con el intercambiador de cationes (14).

26. Dispositivo conforme a una de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizado porque el proceso completo está automatizado.

27. Dispositivo conforme a la reivindicación 19, caracterizado porque la matriz del intercambiador de cationes (14) está seleccionada del grupo de las resinas de poliestireno/divinilbenceno (DVD).

28. Uso del dispositivo conforme a la reivindicación 19 para la concentración y purificación de soluciones de radiogalio.

29. Uso del dispositivo conforme a la reivindicación 19 para la purificación, para la reducción de volumen de radioisótopos de galio y para el marcado de precursores de marcado con el radioisótopo ⁶⁶Ga o ⁶⁷Ga.