EFECTO NEUROPROTECTOR DE UDCA SOLUBILIZADO EN MODELO ISQUEMICO FOCAL.

Un método para usar una composición para fabricar una composición farmacéutica para

- reducir el volumen de infarto de una apoplejía isquémica,

- potenciar la recuperación funcional,

- aumentar la expresión de eNOS,

- inhibir la apoptosis y aumentar la expresión de eNOS,

- tratar al menos un síntoma de apoplejía isquémica, o

- suministrar un material de ácido biliar al cerebro

en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una apoplejía isquémica, que comprende:

(a) un material de ácido ursodesoxicólico que es;

un ácido ursodesoxicólico,

un derivado soluble acuoso de ácido ursodesoxicólico, o

una sal de ácido ursodesoxicólico,

(b) un carbohidrato que es un producto soluble acuoso de la conversión del almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es almidón; y

(c) agua,

en el que el material de ácido ursodesoxicólico y el carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los valores de pH de la solución dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH entre pH 1 y aproximadamente pH 10

Efecto neuroprotector de UDCA solubilizado en modelo isquémico focal.

La presente descripción se refiere a un sistema y proceso para proporcionar soluciones acuosas transparentes de uno o más ácidos biliares que pueda reducir la apoplejía.

De acuerdo con la estadística reciente de Estados Unidos, se estima que cada año más de 400.000 pacientes tienen apoplejía por primera vez. Además, la apoplejía puede ser la causa principal de discapacidad y la tercera causa principal de muerte. Los hombres pueden tener mayor riesgo de tener una apoplejía que las mujeres. Aproximadamente el 80% de todas las apoplejías pueden ser apoplejías isquémicas agudas (debido a, por ejemplo, trombosis intracraneal o embolia extracraneal). Aproximadamente una cuarta parte de todas las apoplejías suceden en individuos por debajo de los 65 años de edad, una cantidad que es algo contradictoria con la percepción de que la apoplejía es una enfermedad de la gente anciana.

Puede iniciarse una cascada isquémica en los primeros segundos a minutos después de la pérdida de perfusión al cerebro. La ausencia de intervención terapéutica provoca daño neurológico. Este daño puede dividirse en dos regiones, un área de infarto en el que el daño puede ser irreversible y una penumbra isquémica en la que el daño puede ser reversible. Sin embargo, en las horas y días después de la pérdida de circulación, el daño en la penumbra, como en el infarto, llega a ser irreversible.

El lector puede ilustrarse adicionalmente en cuando al estado de la técnica por referencia a los documentos de la técnica anterior establecidos como referencia durante la realización de esta solicitud y aquí identificados como:

La relevancia de estas publicaciones puede establecerse mejor por referencia a los documentos de realización que se refieren a esta solicitud y disponibles en el sitio web EPOIine.

Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que reduzcan el volumen de infarto y/o conserven la función neurológica.

Este objetivo puede conseguirse por el método definido en la reivindicación independiente. Las mejoras adicionales se caracterizan en las reivindicaciones dependientes.

Por consiguiente, la presente descripción se refiere a composiciones de ácido biliar que pueden reducir el volumen de infarto y/o potenciar la recuperación funcionar después de una apoplejía isquémica. En algunas realizaciones, sin limitarse a ningún mecanismo de acción particular, esto puede suceder a través de la inhibición de la apoptosis y/o la potenciación de la expresión de eNOS. En un aspecto, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden (1) un ácido biliar, un derivado de ácido biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido biliar conjugado con una amina, (2) agua, y (3) una cantidad suficiente de un producto soluble acuoso de la conversión del almidón de modo que el ácido biliar y el producto de conversión del almidón permanezcan en solución a cualquier pH dentro de un intervalo seleccionado de pH.

La descripción se refiere adicionalmente a una composición que comprende (1) un ácido biliar, un derivado de ácido biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido biliar conjugado con una amina, (2) agua, y (3) una cantidad suficiente de un polisacárido soluble acuoso que no es almidón de modo que el ácido biliar y el polisacárido permanezcan en solución a cualquier pH dentro de un intervalo seleccionado de pH.

La descripción se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica que comprende (1) un ácido biliar, un derivado de ácido biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido biliar conjugado con una amina, (2) agua, (3) un compuesto farmacéutico en una cantidad farmacéuticamente apropiada, y (4) una cantidad suficiente de un producto soluble acuoso de la conversión del almidón y un polisacárido soluble acuoso que no es almidón de modo que el ácido biliar, el compuesto farmacéutico, y el carbohidrato permanezcan en solución a cualquier nivel de pH dentro de un intervalo seleccionado de pH.

De acuerdo con una realización no limitante de la descripción, el compuesto farmacéutico puede ser una molécula o mezcla terapéutica anti-apoplejía.

La descripción se refiere adicionalmente a formas de dosificación en solución de composiciones de ácido biliar. Estas formas de dosificación en solución pueden presentar biodisponibilidad y/o capacidad de absorción y/o permeabilidad de membrana mejoradas de un ácido biliar. Estas formas de dosificación en solución también pueden presentar biodisponibilidad y/o capacidad de absorción y/o permeabilidad de membrana mejoradas de un compuesto farmacéutico. Además, la presencia de ácido biliar puede reducir o eliminar la toxicidad y/o efecto(s) secundario(s) de un agente farmacéutico.

En algunas realizaciones de la descripción, se proporciona una composición que comprende (1) un ácido biliar, un derivado de ácido biliar, una sal de ácido biliar, o un ácido biliar conjugado con una amina, (2) agua, y (3) una cantidad suficiente de carbohidrato de modo que el componente de ácido biliar y el carbohidrato permanezcan en solución a cualquier pH dentro de un intervalo seleccionado de pH, donde el carbohidrato es una combinación de un producto soluble acuoso de la conversión del almidón y un polisacárido soluble acuoso que no es almidón. En realizaciones que contienen tanto polisacárido soluble que no es almidón como producto de conversión del almidón de elevado peso molecular, las cantidades de cada uno son tales que cuando se combinan juntas en la composición son suficientes para permitir que un componente de ácido biliar, un producto de conversión del almidón de elevado peso molecular, un polisacárido soluble que no es almidón y un compuesto farmacéutico, si lo hay, permanezcan en solución a cualquier pH dentro de un intervalo seleccionado de pH.

En algunas realizaciones de la descripción, se proporciona una composición de terapia de combinación que puede aumentar la intensidad de la respuesta a o la eficacia de un agente farmacéutico. Dicha composición puede permitir la administración de dosificaciones inferiores de un compuesto farmacéutico, atacar una enfermedad compleja en diferentes puntos, afectar a la eliminación y/o alterar la absorción de un compuesto farmacéutico. Las composiciones de la descripción pueden, en algunas realizaciones, conducir a o contribuir a una reducción en la toxicidad y/o los efectos secundarios de un agente farmacéutico.

En algunas realizaciones, la presente descripción se refiere a métodos para reducir el volumen de infarto de una apoplejía isquémica en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una apoplejía isquémica. Dichos métodos pueden incluir administrar al sujeto una composición que comprende (a) un material de ácido biliar seleccionado entre el grupo compuesto por un ácido biliar, un derivado soluble acuoso de un ácido biliar, una sal de ácido biliar, y un ácido biliar conjugado con una amina por un enlace amida; (b) un carbohidrato seleccionado entre el grupo compuesto por un producto soluble acuoso de la conversión del almidón o un polisacárido soluble acuoso que no es almidón; y (c) agua, donde el material de ácido biliar y el carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los valores...

1. Un método para usar una composición para fabricar una composición farmacéutica para

en un sujeto que tiene o está en riesgo de tener una apoplejía isquémica, que comprende:

en el que el material de ácido ursodesoxicólico y el carbohidrato ambos permanecen en solución para todos los valores de pH de la solución dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH entre pH 1 y aproximadamente pH 10.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición comprende adicionalmente al menos un agente farmacéutico en una cantidad farmacéuticamente eficaz.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el agente farmacéutico se selecciona entre el grupo compuesto por un anticoagulante, un inhibidor fibrinolítico, un compuesto antiplaquetario, un bloqueante de los canales de calcio, un corticosteroide, un agente de bloqueo gangliónico, un factor de crecimiento hemopoyético, un compuesto hemostático, un donante de óxido nítrico, un agente trombolítico, un agente vasoactivo, y un compuesto individual.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el agente farmacéutico se selecciona entre el grupo compuesto por anisindiona, dicumarol, warfarina sódica, solución de citrato de dextrosa, danaparoid sódico, heparina sódica, ácido aminocaproico, ácido tranexámico, ticlopidina HCl, bisulfato de clopidogrel, eptifibatida, tirofibán HCl, sales de amlodipina, bepridil HCl, diltiazem HCl, felodipina, nifedipina, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolida, hidrocortisona, mecamilamina HCl, camsilato de trimetafán, eritropoyetina, un factor estimulador de colonias de granulocitos, colágeno microfibrilar, gelatina absorbible, trombina, L-arginina, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, amciximab, alteplase, estreptoquinasa, uroquinasa, diazóxido, hidralazina HCl, minoxidil, dan shen, dengzhanhua, di dang tang, ginkgo biloba, lubeluzol, solución de manitol, naftidrofurilo, pentoxifilina, propentofilina, pentifilina piracetam, prostaciclina, puerarina, sanchi, teofilina, aminofilina, tirilazad, triflusal, vinpocetina.

5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición es una solución transparente.

6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el material de ácido ursodesoxicólico es un derivado de ácido ursodesoxicólico en un grupo hidroxilo o ácido carboxílico en el núcleo esteroide.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición es una formulación seca de ácido ursodesoxicólico solubilizado.

8. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición está libre de ciclodextrina.