DERIVADOS DEUTERADOS DE CATECOLAMINA Y MEDICAMENTOS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS.

Derivados deuterados de catecolamina de fórmula general I

Derivados deuterados de catecolamina y medicamentos que comprenden dichos compuestos.

La invención se refiere a derivados de catecolamina deuterados así como a sustancias farmacéuticas que contienen estos compuestos.

Los ejemplos representativos conocidos de catecolaminas, tales como L-dopa (levodopa) así como sus esteres del ácido carboxílico, se utilizan, entre otras cosas, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas. Una de estas sustancias farmacéuticas que contienen levodopa es, por ejemplo, Dopaflex®. L-dopa actúa en la concentración de dopamina en las neuronas del cerebro. A diferencia de la propia dopamina, puede pasar a través de la barrera hematoencefálica y convertirse en dopamina en el cerebro.

Además, levodopa se administra junto con aditivos activos en sustancias farmacéuticas. Las combinaciones de levodopa se usan con inhibidores de descarboxilasa periférica, con inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), con inhibidores de la enzima monoamina oxidasa (MAO) y con inhibidores de dopamina ß-hidroxi-lasa.

En este sentido, los inhibidores de descarboxilasa usados son, por ejemplo: D,L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida. Los ejemplos de preparaciones de combinación de levodopa e inhibidores de descarboxilasa incluyen, entre otros: Madopar® (levodopa y clorhidrato de benserazida) así como Nacom® (levodopa y carbidopa).

Son ejemplos de inhibidores de COMT entacapona (Comtan®) y cabergolina y son los inhibidores de MAO usados con frecuencia clorhidrato de selegilina, moclobemida y tranilcipromina.

El 5-butil picolinato cálcico y el 5-pentil picolinato cálcico se escriben como inhibidores para dopamina-B-hidroxilasa (documento DE 2.049.115).

Un objeto de la presente invención es preparar derivados de catecolamina deuterados, que tengan propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas mejoradas cuando se comparan con compuestos ya conocidos, así como preparar derivados de catecolamina, que puedan utilizarse para la profilaxis de psicosis incluyendo esquizofrenia, y que puedan usarse para producir sustancias farmacéuticas para la profilaxis de psicosis.

F. Binns y col. describen en "Studies related to the Chemistry of Melanines. Part IX. Syntheses of Specifically Deuteriated 3,4-Dihydroxyfenethyleneamines and (pm)-3,4-Dehydroxyphenylalanines" J. Chem. Soc, (C), 1970, 1134-1138, la síntesis de 3,4-dihidroxi-fenilalaninas monodeuteradas en la posición 2, 5 ó 6 o dideuteradas en la posición ß. No se describe la acción farmacológica de estos compuestos.

El documento EP-A-0 357 565 describe un procedimiento para la producción del medicamento antipárkinson levodopa. No se describe la producción de compuestos deuterados.

Ogura y col. describen en "Clinical effect of L-dopy on schizophrenia" Curr. Ter. Res. Clin. Exp., 1976, 20 (3), 308-18, el uso terapéutico de levodopa sobre la esquizofrenia. No se describe el uso de compuestos deutera-dos.

Sorprendentemente, se ha descubierto que los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas sustancialmente mejores que los compuestos no deuterados y que también pueden utilizarse para la profilaxis de psicosis y pueden usarse para producir sustancias farmacéuticas para la profilaxis de psicosis.

De acuerdo con la invención, el objeto se logra de esta manera mediante preparación de compuestos de fórmula general I:

en la que R¹ es H o D, R² indica H o D, R³ es H, D, alquilo C₁-C₆ o cicloalquilo de C₅ a C₆, alquilo de C₁ a C₆ deuterado o cicloalquilo de C₅ a C₆ deuterado, R⁴ indica H o D y R⁵ es H o D, con la excepción de ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.

Se prefieren derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica H o D, R³ es H, D, alquilo de C₁ a C₆ o cicloalquilo de C₅ a C₆, alquilo de C₁ a C₆ deuterado o cicloalquilo de C₅ a C₆ deuterado, R⁴ indica H o D y R⁵ es D.

Se prefieren particularmente derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica D, R³ es D, alquilo de C₁ a C₆ o cicloalquilo de C₅ a C₆, alquilo de C₁ a C₆ deuterado o cicloalquilo de C₅ a C₆ deuterado, R⁴ indica H o D y R⁵ es D.

Se prefieren adicionalmente derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica D, R³ es H, D, alquilo de C₁, a C_e o cicloalquilo de C₅ a C₆, alquilo de C₁ a C₆ deuterado o cicloalquilo de C₅ a C₆ deuterado, R⁴ indica H o D y R⁵ es D.

Son particularmente ventajosos derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica D, R³ es alquilo de C₁ a C₆ o cicloalquilo de C₅ a C₆, R⁴ indica H o D y R⁵ es D.

Son más ventajosos derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica D, R³ es metilo, R⁴ indica H o D y R⁶ es D.

Son particularmente ventajosos derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica D, R³ es etilo, R⁴ indica H o D y R⁵ es D.

Se prefieren derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica D, R³ es perdeuteroetilo, R⁴ indica H o D y R⁵ es D.

Se prefieren adicionalmente derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica H o D, R³ es perdeuteroetilo, R⁴ indica H o D y R⁵ es D.

Se prefieren adicionalmente derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I, en la que R¹ es H o D, R² indica H o D, R³ es perdeuteroetilo, R⁴ indica D y R⁵ es H o D.

Se prefieren particularmente los siguientes derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la fórmula general I:

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) metilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) etilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) ciclohexilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterometilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuteroetilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterociclohexilo,

ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) metilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) etilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) ciclohexilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterometilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuteroetilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterociclohexilo,

ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)propiónico,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)...

1. Derivados deuterados de catecolamina de fórmula general I

en la que

R1 es H o D, R2 indica H o D, R3 es H, D, alquilo C1-C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo de C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6, R4 indica H o D y R5 es H o D, con la excepción de ácido L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil).

2. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica H o D, R3 es H, D, alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo de C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6 deuterado, R4 indica H o D y R5 es D.

3. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica D, R3 es D, alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo de C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6 deuterado, R4 índica H o D y R5 es D.

4. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica D, R3 es H, D, alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6, alquilo de C1 a C6 deuterado o cicloalquilo de C5 a C6 deuterado, R4 indica H o D y R5 es D.

5. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la fórmula general I, en los que R1 es H o D, R2 indica D, R3 es alquilo de C1 a C6 o cicloalquilo de C5 a C6, R4 indica H o D y R5 es D.

6. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica D, R3 es metilo, R4 indica H o D y R5 es D.

7. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica D, R3 es etilo, R4 índica H o D y R5 es D.

8. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica D, R3 es perdeuteroetilo, R4 indica H o D y R5 es D.

9. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica H o D, R3 es perdeuteroetilo, R4 indica H o D y R5 es D.

10. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es H o D, R2 indica H o D, R3 es perdeuteroetilo, R4 indica D y R5 es H o D.

11. Derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) metilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) etilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) ciclohexilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterometilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuteroetilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterociclohexilo,

ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) metilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) etilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) ciclohexilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterometilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuteroetilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) perdeuterociclohexilo,

ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil)propiónico,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil) metilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil) etilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil) ciclohexilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil) perdeuterometilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil) perdeuteroetilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihidroxifenil) perdeuterociclohexilo,

propionato de L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dideuteroxifenil) perdeuterociclohexilo,

propionato de L-2-amino-3,3-dideutero-3-(4,5-dideuteroxifenil) perdeuterociclohexilo.

12. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la producción de sustancias farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan en el transporte alterado de tirosina o tirosina descarboxilasa alterada, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas.

13. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, junto con un inhibidor enzimático o varios inhibidores enzimáticos, para la producción de sustancias farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan en el transporte alterado de tirosina o tirosina descarboxilasa alterada, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas.

14. Uso de derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 13 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor enzimático o los inhibidores enzimáticos son inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de ß-hidroxilasa.

15. Uso de derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo constituido por D,L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y L-tirosina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

16. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de catecol-O-metiltransferasa se selecciona entre entacapona y cabergolina así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

17. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

18. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 14 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de ß-hidroxilasa se selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y 5-pentil picolinato cálcico así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

19. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la producción de sustancias farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, de esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas.

20. Una composición farmacéutica, que contiene catecolaminas deuteradas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, de síndrome de las piernas inquietas, de distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas, además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles,

21. Una composición farmacéutica, que contiene catecolaminas deuteradas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de síntomas neurológicos de intoxicaciones crónicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrófica y de atrofia de múltiples sistemas, así como uno o más inhibidores enzimáticos, además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor enzimático es o los inhibidores enzimáticos son inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de ß-hidroxilasa.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo constituido por D,L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-oc-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y L-tirosina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de catecol-O-metiltransferasa se selecciona entre entacapona y cabergolina así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada por que el inhibidor de ß-hidroxilasa se selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y 5-pentil picolinato cálcico así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

27. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la producción de sustancias farmacéuticas para la profilaxis de psicosis, particularmente también de esquizofrenia, así como para el tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de sintomatología negativa y particularmente también esquizofrenia.

28. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, junto con uno o más inhibidores enzimáticos, para la producción de sustancias farmacéuticas para la profilaxis de psicosis, así como para el tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de sintomatología negativa.

29. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 28 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor enzimático o los inhibidores enzimáticos implican inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de ß-hidroxilasa.

30. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo constituido por D,L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y L-tirosina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

31. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de catecol-O-metiltransferasa se selecciona entre entacapona y cabergolina así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

32. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

33. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con la reivindicación 29 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, caracterizado por que el inhibidor de ß-hidroxilasa se selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y 5-pentil picolinato cálcico así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

34. Uso de los derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la producción de sustancias farmacéuticas para la profilaxis de psicosis así como para el tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de sintomatología negativa.

35. Una composición farmacéutica, que contiene catecolaminas deuteradas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la profilaxis de psicosis así como para el tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de sintomatología negativa, además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles.

36. Composición farmacéutica, que contiene derivados de catecolamina deuterados de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos, para la profilaxis de psicosis y para el tratamiento de psicosis aguda, particularmente en el caso de sintomatología negativa, así como uno o más inhibidores enzimáticos, además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente compatibles.

37. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36, caracterizada por que el inhibidor enzimático o los inhibidores enzimáticos implican inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de monoamina oxidasa y/o inhibidores de ß-hidroxilasa.

38. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona entre el grupo constituido por D,L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y L-tirosina 2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

39. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de catecol-O-metiltransferasa se selecciona entre entacapona y cabergolina así como tas sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

40. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo constituido por selegilina, moclobemida y tranilcipromina así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

41. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 37, caracterizada por que el inhibidor de ß-hidroxilasa se selecciona entre 5-butil picolinato cálcico y 5-pentil picolinato cálcico así como las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.