DERIVADOS DE QUIROLINA COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRASA DEL VIH.

Derivados de quinoleína, caracterizados por el hecho de que responden a la fórmula general II:

**(Ver fórmula)** en la que:

- Ra representa dos sustituyentes, uno de los cuales es un grupo -OH y el otro se elige entre un grupo -(CH2)n-Y o

- CH=CH-Y, donde Y representa un átomo de halógeno, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CON (Rx, Ry), -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx, Ry), -NO2, -PO(OR)2, -SH2, -SR, -SO2R, -SO2NHR, -CN, o Z (Rc), donde R representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y n es nulo o un entero de 1 a 5, Z representa un radical fenilo; -Rc representa dos o tres sustituyentes -OH, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos derivados, sus formas diastereoisómeras y sus formas enantiómeras

Derivados de quirolina como inhibidores de la integrasa del VIH.

La presente invención tiene por objeto de derivados de quinoleínas dotados, en particular, de propiedades inhibidoras de la integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana.

También se proporciona un procedimiento de síntesis de estos derivados y sus aplicaciones biológicas.

La integración del ADN genómico del VIH en los cromosomas de la célula infectada es estrictamente necesaria para la replicación del virus. La enzima viral que cataliza la integración del ADN viral en la cromatina del huésped es la integrasa. En consecuencia, un inhibidor de la integrasa constituye ipso facto un candidato para bloquear la infección por el VIH, y eventualmente un agente terapéutico eficaz. Tres enzimas virales que condicionan la replicación del VIH, a saber, la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa, siendo la integrasa la última en ser el objetivo de algún agente terapéutico. En el contexto de la terapia múltiple que parece ser actualmente la única vía en condiciones de combatir eficazmente la evolución rápida del virus, la obtención de un inhibidor de la integrasa es un objetivo esencial.

Distintos grupos a través del mundo desarrollaron inhibidores de la integrasa, presentando algunas de estas moléculas actividades inhibidoras "in vitro" submicromolares, tal como la quercetagenina. Otros compuestos presentaron actividades prometedoras como los ésteres feniletilénicos del ácido cafeico, el cosalano, la 5,8-dihidroxi-1,4-naftoquinona, la cucurmina, la 1,10-fenantrolina, la primaquina, la cloroquina, algunos derivados de la podofilotoxina o también de los ésteres bis-gálicos. Las actividades de estos distintos productos no han informado sin embargo más que "in vitro" y estos productos no se revelaron activos in vivo.

Más recientemente, los bis-cafeatos del ácido quínico se han descrito como activos in vivo, pero según protocolos que implicaban la puesta en contacto previo del fármaco con el virus.

Los trabajos de los inventores en este ámbito les llevaron a estudiar derivados de quinoleína y a poner de relieve propiedades anti-integrasa "in vitro", así como in vivo, acompañándose estas propiedades de una gran innocuidad.

La invención tiene pues por objeto proporcionar nuevos derivados de quinoleína capaces, en particular, de inhibir la actividad de la integrasa de VIH "in vitro" e in vivo.

Se proporciona también un procedimiento de síntesis de estos derivados de aplicación fácil a escala industrial.

La invención tiene también por objetivo beneficiarse de las propiedades anti-integrasa de estos derivados para la elaboración de medicamentos.

Los derivados según la invención se caracterizan por el hecho de que responden a la fórmula general II.

Los derivados según la invención se caracterizan por el hecho de que responden a la fórmula general II:

en la que:

- Ra representa dos sustituyentes, uno de los cuales es a un grupo -OH y el otro se elige entre un grupo -(CH2)_n-Y o -CH=CH-Y; o

Y representa un átomo de halógeno, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CON(Rx, Ry), -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx,Ry), -NO2, -PO(OR)₂, -SH2, -SR, -SO_2R, -SO2NHR, -CN, o Z(Rc),

o R representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, que representan un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y n es nulo o una entero de 1 a 5, Z representa un radical fenilo,

- Rc representa dos o tres sustituyentes -OH, así como las sales farmacéuticamente aceptables estos derivados, sus formas diastereoisómeras y sus formas enantiómeras.

"Halógeno" designa a un átomo de flúor, cloro, bromo o un grupo metilo-tritralogéno, en particular triclorometilo. "Alquilo" sin otra precisión designa un radical de 1 a 5 átomos de carbono.

Ra representa a un grupo elegido entre -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOR, -CH=CH-COH, -CH=CH-COR, -CH=CH-CONH2, -CON(Rx, Ry), y -CH=CH-Z(Rc).

Los productos según la invención presentan la fórmula II, en la que

- Ra representa dos sustituyentes, unos de los cuales es a un grupo -OH y el otro se elige entre OH, COOH.

- Rc representa dos o tres sustituyentes - OH.

Los productos especialmente ventajosos de la invención comprenden el ácido 8-hidroxi-2-[2[(3,4-dihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína carboxílica, la sal de sodio del ácido 8-hidroxi-2-[2[(3,4-dihidroxifenil) etenil]]7-quinoleinacarboxílico, el 7-ciano-8-hidroxi-2-[2[(3,4-dihidro-xifenil)etenil]]quinoleína, el ácido 8-hidroxi-2-[2[(3,4,5-trihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína carboxílicos.

La invención contempla también un procedimiento de síntesis de los derivados definidos anteriormente.

Este procedimiento se caracteriza por el hecho de que comprende la reacción de una quinaldina de fórmula III con un derivado aromático o heteroaromático de fórmula IV que lleva los grupos de bloqueo apropiados:

en la que A y B representan grupos reactivos capaces de generar el grupo X, tal como se ha definido anteriormente, presentando Ra, Rc los significados otorgados en relación con la fórmula II, pero comprendiendo grupos de bloqueo, y de Rb=H, Z=fenilo, y

- la eliminación de las agrupaciones protectoras.

Según un procedimiento de realización de la invención, para obtener los derivados de quinoleína,

- se recurre a una condensación de tipo Perkin, entre una quinaldina de fórmula V y un derivado aromático o heteroaromático de fórmula VI que lleva los grupos de bloqueo convenientes:

en la que los diferentes sustituyentes tienen los significados otorgados en relación con la fórmula II, pero comprenden grupos de bloqueo, y Rb=H y Z=fenilo;

- se eliminan las agrupaciones protectoras.

Se opera a reflujo en una mezcla de piridina-agua que dura alrededor de 2 horas a 3 días.

Para preparar, por ejemplo, los derivados que responden a la fórmula II, se hace reaccionar ventajosamente una quinaldina de fórmula V en la cual Ra representa al menos un sustituyente elegido entre el grupo -OH, o -COOH, o una oxima, y preferiblemente dos substituyentes, unos de los cuales es un grupo -OH, y el otro presenta un de los significados indicados anteriormente, con un acetoxibenzaldehído de fórmula VII:

en la que Rc representa al menos a dos grupos -OH bloqueados por grupos protectores.

La etapa de condensación conducida a la formación de derivados de quinoleína que comprenden un doble enlace, y pueden tratarse, si se desea, según las técnicas clásicas.

Los grupos de bloqueo son eliminados por hidrólisis.

El estudio de las propiedades biológicas de los derivados de la invención puso de relieve una actividad inhibidora frente a la integrasa del VIH, y de la enzima EcoRI "in vitro". Las experimentaciones efectuadas in vivo demostraron más su efecto inhibidor de la replicación de VIH y la ausencia de efecto sobre las fases tardías de la replicación de VIH. Estos resultados revisten pues un interés principal para el tratamiento de una infección por este virus, sobre todo teniendo en cuenta que los estudios de toxicidad pusieron de relieve la gran innocuidad de estos derivados.

La invención contempla pues composiciones farmacéuticas caracterizadas por el hecho de que comprenden una cantidad eficaz al menos de un derivado tal como se define anteriormente, en asociación con vehículos farmacéuticamente aceptables.

Estas composiciones se utilizan ventajosamente en combinación con otros medicamentos anti-VIH, en particular, los medicamentos dotados con un efecto inhibidor frente a la transcriptasa inversa y/o a la proteasa.

Las posologías y los procedimientos de administración se adaptarán en función del tratamiento simple, doble,...

1. Derivados de quinoleína, caracterizados por el hecho de que responden a la fórmula general II:

en la que:

- Ra representa dos sustituyentes, uno de los cuales es un grupo -OH y el otro se elige entre un grupo -(CH2)_n-Y o - CH=CH-Y,

donde Y representa un átomo de halógeno, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CON(Rx, Ry), -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx, Ry), -NO2, -PO(OR)₂, -SH2, -SR, -SO₂R, -SO2NHR, -CN, o Z (Rc),

donde R representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y n es nulo o un entero de 1 a 5, Z representa un radical fenilo; -Rc representa dos o tres sustituyentes -OH,

así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos derivados, sus formas diastereoisómeras y sus formas enantiómeras.

2. Derivados según la reivindicación 1, en los que Ra es un grupo elegido entre -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOR, -CH=CH-COH, -CH=CH-COR, -CH=CH-CONH2, -CON(Rx, Ry) y -CH=CH-Z (Rc).

3. Derivados según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados por el hecho de que presentan la fórmula II

en la que

- Ra representa dos sustituyentes, uno de los cuales es un grupo -OH y el otro se elige entre OH, COOH, y

- Rc representa dos o tres sustituyentes -OH.

4. Derivados de quinoleína, caracterizados por el hecho de que se trata del ácido 8-hidroxi-2-[2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína carboxílico, la sal de sodio del ácido 8-hidroxi-2-[2-[(3,4-dihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína carboxílico, el 7-ciano-8-hidroxi-2-[2-(3,4-dihidroxifenil)etenil]]quinoleína, el ácido 8-hidroxi-2-[2-[(3,4,5-trihidroxifenil)etenil]]7-quinoleína carboxílico;

5. Procedimiento de síntesis de derivados según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que comprende - la reacción de una quinaldina de fórmula III con un derivado aromático o heteroaromático de fórmula IV que lleva los grupos de bloqueo convenientes:

en los que A y B representan grupos reactivos capaces de generar el grupo X, tal como se ha definido anteriormente, Ra, Rc presentando los significados otorgados en relación con la fórmula II, pero comprendiendo grupos de bloqueo, y de Rb=H, y de Z=fenilo; y

- la eliminación de las agrupaciones protectoras.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que, para preparar derivados de fórmula II,

- se hace reaccionar una quinaldina de fórmula V y un derivado aromático o heteroaromático de fórmula VI que lleva los grupos de bloqueo convenientes,

en los que los diferentes sustituyentes tienen los significados otorgados en relación con la fórmula II, pero que comprenden grupos de bloqueo, y Rb=H y Z=fenilo;

- se eliminan estos grupos de bloqueo.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por el hecho de que para preparar derivados de fórmula II según la reivindicación 3, se hace reaccionar una quinaldina de fórmula V en la cual Ra representa al menos un sustituyente elegido entre el grupo -OH, -COOH, o una oxima, y preferiblemente dos sustituyentes, unos de los cuales es un grupo -OH, y el otro presenta uno de los significados anteriores, con un acetoxibenzaldehído de fórmula VII:

en el que Rc representa al menos dos grupos -OH bloqueados por grupos protectores.

8. Composiciones farmacéuticas caracterizada por el hecho de que comprenden en asociación con vehículos farmacéuticamente aceptables una cantidad eficaz al menos de un derivado de quinoleína de fórmula (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

9. Utilización de un compuesto de fórmula (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como reactivo biológico.

10. Compuesto de fórmula (I):

en el que

- Ra, Rb y Rc, idénticos o diferentes entre sí, representan uno o más sustituyentes, también idénticos o diferentes, ocupando una posición cualquiera sobre los ciclos, y eligiéndose entre un grupo -(CH2)n-Y o -CH=CH-Y, donde Y representa un átomo de halógeno, un radical -OH, -OR, -COH, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -COR(Rx, Ry), -CH=NOH, -CO-CH=NOH, -NH2, -N(Rx, Ry), -NO2, -PO(OR)2, -SH2, -SR, -SO2R, -SO2NHR, -CN, o Z(Rc),

donde R representa un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, Rx y Ry, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -Z representa un radical fenilo y n es nulo o un entero de 1 a 5,

Rb pudiendo representar por otro lado un átomo de hidrógeno,

y cuando Y representa un grupo -COOH o -COOR en Rc, Z comprende al menos 3 sustituyentes o el núcleo de quinoleína es trisustituido, y cuando hay un grupo -CHO, Rc representa un grupo -(CH2)n-Y, con n=1 a 5, X representa un doble enlace etilénico, o un grupo -(CH2)n donde n es un entero de 1 a 5, o un grupo -CH(Rd)-CH(Re)-, Rd y Re, idénticos o diferentes, representando un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo hidroxi o epoxi, o un grupo -(CH2)n'-O-C(O)-(CH2)m, -(CH2)(O)-(CH2)m, -(CH2)n'-O-(CH2)m, -(CH2)(Q)-(CH2)m, o -(CH2)n, -S(O)t-(CH2)m, donde n' es un entero de 0 a 8, m es un entero de 0 a 8, t es nulo o un entero igual a 1 ó 2, y Q representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de estos derivados, sus formas diastereoisómeras y sus formas enantiómeras,

como medicamento antivirus.

11. Compuesto según la reivindicación 10 para inhibir la integrasa del VIH.

12. Compuesto según la reivindicación 10 para prevenir o tratar el VIH.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12 tal como se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

14. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 13 para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar el VIH.

15. Combinación que comprende un compuesto según la reivindicación 10 ó 13 con otro medicamento anti-VIH.

16. Combinación según la reivindicación 14, en la que dicho medicamento anti-VIH es un inhibidor de la transcriptasa inversa y/o de la proteasa.