DERIVADOS DE AZETIDINA COMO AGENTES ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARINICO.

Un compuesto de fórmula (I)

Derivados de azetidina como antagonistas del receptor muscarínico.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):

en la que R¹, R², R³, A¹, X y p tienen los significados indicados a continuación, y a procedimientos e compuestos intermedios para la preparación de composiciones que los contienen y a los usos de esos derivados.

Los receptores muscarínicos colinérgicos son miembros de la superfamilia del receptor acoplado a la proteína G y se dividen en 5 subtipos, M₁ a M₅. Los subtipos del receptor muscarínico se encuentran amplia y diferencialmente expresados en el cuerpo. Se han clonado genes para los 5 subtipos y de éstos, los receptores M₁, M₂ y M₃ se han caracterizado ampliamente de manera farmacológica en tejido animal y humano. Los receptores M₁ se expresan en el cerebro (corteza e hipocampo), glándulas y en los ganglios de los nervios simpáticos y parasimpáticos. Los receptores M₂ se expresan en el corazón, cerebelo, músculo liso y en las sinapsis del sistema nervioso autónomo. Los receptores M₃ se expresan en el cerebro, glándulas y músculo liso. En las vías aéreas, la estimulación de los receptores M₃ evoca la contracción del músculo liso de las vías aéreas dando lugar a broncoconstricción, mientras que la estimulación del receptor M₃ de las glándulas salivales incrementa la secreción de fluido y moco dando lugar a un incremento en la salivación. Los receptores M₂ expresados sobre el músculo liso se piensa que son pro-contráctiles mientras que los receptores M₂ presinápticos modulan la liberación de acetilcolina desde los nervios parasimpáticos. La estimulación de los receptores M₂ expresados en el corazón producen bradicardia.

Los antagonistas muscarínicos de acción corta y larga se usan en el control del asma y del COPD; estos incluyen los agentes de acción corta Atrovent® (bromuro de ipratropio) y Oxivent® (bromuro de oxitropio) y el agente de acción larga Spiriva® (bromuro de tiotropio). Estos compuestos producen broncodilatación después de su administración inhalada. Además de mejoras en los valores espirométricos, el uso de anti-muscarínicos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) está asociado a mejoras en el estado de salud y de las puntuaciones de calidad de vida.

Como consecuencia de la amplia distribución de receptores muscarínicos en el cuerpo, una exposición sistémica importante a antagonistas muscarínicos está asociada a efectos tales como boca seca, estreñimiento, midriasis, retención urinaria (todas mediadas predominantemente a través del bloqueo de los receptores M₃) y taquicardia (mediada por el bloqueo de los receptores M₂). Un efecto secundario presentado habitualmente después de la administración inhalada de dosis terapéuticas de los antagonistas muscarínicos no selectivos usados actualmente en clínica es boca seca y, aunque se ha informado que sólo es de intensidad suave, esto limita la dosis de agente inhalado administrado.

Por consiguiente, aún existe la necesidad de antagonistas del receptor M₃ mejorados que tengan un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo, en términos de potencia, farmacocinética o duración de acción. En este contexto, la presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor M₃. En particular, existe la necesidad de antagonistas del receptor M₃ que tengan un perfil farmacológico adecuado para una administración por vía inhalada.

La bibliografía científica describe muchos compuestos que tienen una actividad antagonista del receptor muscarínico. El documento EP0948964A1 describe compuestos de fórmula

en la que R denota un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior.

La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

en la que

- R¹ es CN o CONH₂;

- R² y R³ son metilo, o, R² y R³ también pueden formar junto con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo ciclopentano;

- X es NH o S;

- p es 0 ó 1;

- A¹ se selecciona entre

- R⁴ es H o alquilo (C₁-C₄);

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En la fórmula general anterior (I), alquilo (C₁-C₄) denota un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o se encuentran como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo, en radicales O-alquilo (C₁-C₄), radicales S-alquilo (C₁-C₄), etc. Ejemplos de radicales alquilo (C₁-C₄) adecuados son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, etc. Ejemplos de radicales O-alquilo (C₁-C₄) adecuados son metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi, etc.

Ejemplos de un grupo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N son indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalacinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, bencisoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y bencisotiadiazolilo.

Grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos de 9 ó 10 miembros preferidos son benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, isoquinolilo y quinolilo. El benzoxazolilo es particularmente preferido.

Halo denota un átomo de halógeno seleccionado del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo. Grupos halo preferidos son flúor o cloro.

En los compuestos anteriores con la fórmula (I) y en los compuestos intermedios útiles para su preparación, se prefieren las siguientes definiciones:

- Preferentemente, R¹ es CONH₂.

- Preferentemente, R⁴ es H o CH₃:

- Preferentemente, A¹ es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, seleccionados independientemente entre F, Cl, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ y CH₃. Más preferentemente, A¹ es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, CF₃, OH, OCH3, OCF3 y CH₃.

- Incluso más preferentemente, A¹ es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl y OH.

- Preferentemente; R² y R³ son metilo.

- En una forma de realización preferida, p es 0 y X es S.

- En otra forma de realización preferida, p es 1 y X es NH.

Compuestos preferidos según la invención...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que,

- R¹ es CN o CONH₂;

- R² y R³ son metilo, o, R² y R³ también pueden formar junto con el átomo de carbono al cual están unidos un anillo ciclopentano;

- X es NH o S;

- p es 0 ó 1;

- A¹ se selecciona entre

- R⁴ es H o alquilo (C₁-C₄);

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que R¹ es CONH₂.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que p es 0 y X es S.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que p es 1 y X es NH.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que A¹ es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, seleccionados independientemente entre F, Cl, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃ y CH₃.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que A¹ es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, CF₃; OH, OCH₃, OCF₃ y CH₃.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que A¹ es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl y OH.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en el que R² y R³ son metilo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, dicho compuesto que se selecciona entre,

5-(3-Bencilamino-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;

Amida del ácido 5-(3-bencilamino-azetidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

Amida del ácido 5-[3-(2-cloro-3-hidroxi-bancilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

Amida del ácido 5-[3-(5-cloro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

Amida del ácido 5-[3-(5-fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

Amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

5-[3-(5-Fluoro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;

5-[3-(5-Cloro-2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;

Amida del ácido 5-[3-(2-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

Amida del ácido 5-[3-(4-fluoro-3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

Amida del ácido 5-[3-(4-cloro-3-metoxi-bencilamino)-azatidin-1-il)-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

Amida del ácido 5-[3-(4-cloro-3-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico;

5-[3-(3-Metoxi-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanonitrilo;

Amida del ácido 5-[3-(3-metoxi-fenilsufanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico,

Amida del ácido 5-[3-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico,

Amida del ácido 5-[3-(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico y,

Amida del ácido 5-[3-(4-hidroxi-bencilamino)-azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenil-hexanoico.

10. Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto con la fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento.

12. Un compuesto con la fórmula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y dolencias seleccionadas del grupo constituido por:

• broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas pequeñas, y enfisema,

• enfermedades de las vías aéreas obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular una enfermedad de las vías aéreas obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por neumonía eosinófila crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada o no asociada a COPD, COPD que se caracteriza por una obstrucción de las vías aéreas progresiva e irreversible, síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas como consecuencia de otra terapia con fármacos y enfermedad de las vías aéreas que está asociada a hipertensión pulmonar,

• bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis por tosferina, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular,

• asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico, asma bronquial atópico mediado por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadero, asma intrínseco provocado por perturbaciones patofisiológicas, asma extrínseco provocado por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no determinada, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alérgenos, asma inducido por aire frío, asma ocupacional, asma infectivo provocado por una infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus, asma no alérgico, asma incipiente, síndrome sibilante del infante y bronquiolitis,

• lesión pulmonar aguda,

• bronquiectasias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis, en particular bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular.

13. Combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, con otro agente(s) terapéutico seleccionado entre:

14. Un compuesto intermedio de fórmula

en las que R² y R³ son como se ha definido para los compuestos de fórmula (I) y PG' es un grupo aminoprotector adecuado.