DERIVADOS DE ACIDO (2-(8,9-DIOXO-2,6-DIAZABICICLO (5.2.0) NON-1 (7)-EN-2-IL) ALQUIL) FOSFONICO Y PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCION.
Compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05035916US.
Solicitante: WYETH LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: FIVE GIRALDA FARMS,MADISON, NJ 07940.
Inventor/es: BAUDY,REINHARDT,RICHARD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 25 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07F9/645 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que tienen dos heteroátomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo.
Clasificación PCT:
- A61K31/675 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
- A61P25/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para neuropatías periféricas.
- C07F9/645 C07F 9/00 […] › que tienen dos heteroátomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Derivados de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)alquil]fosfónico y procedimiento para su obtención.
La presente invención se refiere a derivados de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)alquil]fosfónico y a un procedimiento para su obtención. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).
El glutamato y el aspartato llevan a cabo funciones duales en el sistema nervioso central como aminoácidos esenciales y como los neurotransmisores excitadores principales. Existen lo menos cuatro clases de receptores de aminoácidos excitadores: NMDA, AMPA (ácido 2-amino-3-(metil-3-hidroxiisoxazol-4-il)propanoico), kainato y receptores metabotrópicos. Estos receptores de aminoácidos excitadores regulan un amplio intervalo de sucesos de señalización que impactan sobre las funciones cerebrales fisiológicas. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación del receptor de NMDA es el suceso central que conduce a excitotoxicidad y muerte neuronal en muchos estados mórbidos, así como también es un resultado de hipoxia e isquemia tras trauma cerebral, apoplejía y tras parada cardíaca. También se sabe que el receptor de NMDA desempeña un papel principal en la plasticidad sináptica que subyace a muchas funciones cognitivas superiores, tales como la memoria y el aprendizaje, ciertas rutas nocirreceptivas, y en la percepción del dolor. Además, ciertas propiedades de los receptores de NMDA sugieren que pueden estar implicados en el procesamiento de la información en el cerebro que subyace a la propia conciencia.
Los receptores de NMDA están localizados por todo el sistema nervioso central. Los receptores de NMDA son canales catiónicos, cuyo cierre y apertura están controlados por ligandos, que modulan el flujo de iones sodio, potasio y calcio cuando son activados por glutamato en combinación con glicina. Estructuralmente, se piensa que el receptor de NMDA comprende canales heteromultiméricos que contienen dos subunidades principales denominadas como NR1 y NR2. Estas subunidades contienen un sitio de unión a glicina, un sitio de unión a glutamato y un sitio de unión a poliamina. Para la subunidad NR1, se han identificado múltiples variantes de corte y empalme, mientras que para la subunidad NR2 se han identificado cuatro tipos de subunidades individuales (NR2A, NR2B, NR2C y NR2D). El receptor de NMDA también contiene un sitio de unión a Mg++, situado dentro del poro del ionóforo del complejo de receptor de NMDA/canal, que bloquea el flujo de iones.
Signos preclínicos y clínicos sustanciales indican que los inhibidores del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) tienen potencial terapéutico para tratar numerosos trastornos. Los trastornos que se cree que son sensibles a la inhibición de los receptores de NMDA incluyen trastornos cerebrovasculares, tales como isquemia cerebral (por ejemplo, apoplejía) o infarto cerebral que da como resultado un intervalo de afecciones, tales como apoplejía tromboembólica o hemorrágica, o vasoespasmo cerebral; trauma cerebral; espasmo muscular; y trastornos convulsivos, tales como epilepsia o estado epiléptico. Los antagonistas de receptores de NMDA también se pueden usar para evitar la tolerancia a la analgesia con opiáceos, o para ayudar a controlar los síntomas de abstinencia debidos a drogas adictivas.
El cribado de compuestos en años recientes ha identificado un número de antagonistas de receptores de NMDA que se han usado en estudios clínicos con seres humanos y animales para demostrar la prueba de concepto para el tratamiento de una variedad de trastornos. La dificultad para demostrar la utilidad clínica de los antagonistas de los receptores de NMDA ha sido generalmente la falta por parte del agonista de selectividad por el subtipo del receptor de NMDA y/o de actividad biológica cuando se dosifica oralmente. De este modo, continúa la búsqueda de antagonistas de receptores de NMDA que sean selectivos para un subtipo y/u oralmente eficaces.
El documento EP-A-0496561 describe el compuesto ácido [2-[(2-amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]etil]fosfónico, usado como un antagonista de NMDA para tratar enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.
Descripción de la invención
En una forma de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en la que:
en la que cualquier grupo R3 a R6 que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6.
En algunas formas de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (II) o sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que:
R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno o
con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 no sea hidrógeno;
R3 es hidrógeno, -OR4, alquilo, arilo, o heteroarilo,
R4 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo,
R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, OH, alcoxi, o arilo de C5 a C7;
en la que cualquier grupo R3 a R6 que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6.
En algunas formas de realización adicionales, la invención incluye compuestos de fórmula (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que:
R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno o
con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 no sea hidrógeno;
R3 es hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo, y
en la que cualquier resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a aproximadamente 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6.
En otras formas de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que:
R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno o
Reivindicaciones:
1. Compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que:
en la que cualquier grupo R3 a R6 que tiene un resto arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en el resto arilo o heteroarilo con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de entre R1 y R2 es
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el otro de R1 y R2 es hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en el que R1 y R2 son idénticos.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R3 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es alquilo.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada R3 es -OR4, en el que cada R4 es, independientemente, hidrógeno, alquilo, arilo, o heteroarilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que alquilo es etilo.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que A es -(CH2)n- y n es 1 a 4.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que n es 2.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R5 y R6 son iguales.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R5 y R6 son cada uno hidrógeno.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es:
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que el compuesto de formula (II) es un compuesto de fórmula (Ill) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
17. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Procedimiento para obtener un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de fórmula (3):
en el que A1 es alquenilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono o alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, en condiciones eficaces para formar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho compuesto de fórmula 2 se obtiene haciendo reaccionar un diaminoalcano de fórmula
con un dialcoxiescuarato en un disolvente prótico.
20. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el compuesto de fórmula 3 se obtiene haciendo reaccionar en un disolvente aprótico un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en
y sus combinaciones, con
en el que A1 es alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4; y X es halógeno.
21. Procedimiento para obtener un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de hacer reaccionar un derivado diaminoalcánico disustituido de fórmula (6):
en la que Pg es un grupo protector, con un dialcoxiescuarato de fórmula (1):
en la que R es alcoxi, en un disolvente adecuado, para producir un derivado diaminoalcánico trisustituido de fórmula (7):
y
desproteger y ciclar el derivado diaminoalcánico trisustituido de fórmula (7) para producir dicho compuesto de fórmula (I).
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que dicho derivado diaminoalcánico disustituido de fórmula (6) se prepara:
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (3):
en el que A1 es alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4, con un diaminoalcano mono-protegido de fórmula (5):
a temperatura ambiente y en un disolvente aprótico.
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para tratar por lo menos una afección en un mamífero seleccionada de entre el grupo que consiste en trastorno cerebrovascular seleccionado de entre el grupo que consiste en isquemia cerebral, infarto cerebral, vasoespasmo cerebral; trauma cerebral, y sus combinaciones; espasmo muscular; un trastorno convulsivo seleccionado de entre el grupo que consiste en epilepsia, estado epiléptico, y sus combinaciones; hipoglucemia; parada cardíaca; asfixia por anoxia; lesión de la médula espinal, glaucoma, complicaciones diabéticas y orgánicas, trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, alteración cognitiva, enfermedades inflamatorias; fibromialgia; complicaciones del herpes zóster; prevención de la tolerancia a la analgesia por opiáceos; síntomas de abstinencia por drogas adictivas, dolor, y sus combinaciones.
24. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de por lo menos una afección en un mamífero, en el que dicha afección se selecciona de entre el grupo que consiste en trastorno cerebrovascular seleccionado de entre el grupo que consiste en isquemia cerebral, infarto cerebral, vasoespasmo cerebral; trauma cerebral, y sus combinaciones; espasmo muscular; un trastorno convulsivo seleccionado de entre el grupo que consiste en epilepsia, estado epiléptico, y sus combinaciones; hipoglucemia; parada cardíaca; asfixia por anoxia; lesión de la médula espinal, glaucoma, complicaciones diabéticas y orgánicas, trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, demencia crónica, alteración cognitiva, enfermedades inflamatorias; fibromialgia; complicaciones del herpes zóster; prevención de la tolerancia a la analgesia por opiáceos; síntomas de abstinencia por drogas adictivas, dolor, y sus combinaciones.
25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente que mitiga el dolor, en la preparación de un medicamento para tratar dolor.
26. Uso según la reivindicación 24 ó 25, en el que dicho dolor es dolor neuropático; dolor por cáncer; dolor visceral asociado con pancreatitis, región abdominal, región pélvica, o región perineal; dolor musculoesquelético asociado con la espalda inferior o superior, la columna vertebral, fibromialgia, articulación temporomandibular, o síndrome de dolor miofascial; dolor óseo asociado con trastornos degenerativos óseos o de las articulaciones; cefalea; dolor asociado con infecciones, anemia drepanocítica, trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple, procedimientos dentales, quemaduras o inflamación; dolor post-quirúrgico; o sus combinaciones.
27. Uso según la reivindicación 24 ó 25, en el que dicho dolor comprende dolor neuropático y está asociado con por lo menos uno de neuropatía diabética; neuropatía periférica; neuralgia post-herpética; neuralgia trigeminal; radiculopatía lumbar; radiculopatía cervical; fibromialgia; neuralgia glosofaríngea; distrofia simpático refleja; causalgia; síndrome talámico; avulsión de la raíz nerviosa; daño a los nervios provocado por lesión seleccionado de entre el grupo que consiste en dolor del miembro fantasma, distrofia simpático refleja, dolor tras toracotomía y sus combinaciones; cáncer; lesión química; toxinas; carencias nutritivas; infección vírica, infección bacteriana, y sus combina- ciones.
28. Uso según la reivindicación 24 ó 25, en el que dicho dolor está asociado con neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía de fibras grandes, neuropatía periférica, o neuropatía central.
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