Un copolímero de bloques de polietilenglicoles y poli(aminoácido ácido),

o una de sus sales, en el que las impurezas, que son polietilenglicoles y poli(aminoácidos ácidos), tienen un contenido de no más del 10% en peso

Copolímero de bloques con bajo contenido de impurezas; vehículo polimérico; preparaciones farmacéuticas en forma polimérica y procedimiento para la preparación del mismo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un copolímero de bloques de alta pureza, en el que las impurezas, que son polietilenglicoles y poli(aminoácidos ácidos), tienen un contenido de no más de 10% en peso, siendo capaz de ser usado dicho copolímero de bloques como vehículo al transportar una medicina o similares, a un vehículo polimérico que se forma condensando el copolímero de bloques con un agente anticáncer de antraciclina y se usa como vehículo de una medicina, preparaciones farmacéuticas poliméricas formadas por el vehículo farmacéutico, y a uno de sus métodos de fabricación. Además, la presente invención se refiere también a un método de determinación cuantitativa para impurezas contenidas en el copolímero de bloques.

Antecedentes de la técnica

Se ha conocido un enfoque en el que, usando un vehículo polimérico que forma una micela, se transporta una medicina, genes y similares a un lugar diana en un organismo vivo; sin embargo, con respecto al copolímero de bloques usado para este propósito, las impurezas no han sido suficientemente retiradas de él.

Convencionalmente, los procedimientos de refinado del compuesto sintético de alto peso molecular tal como un copolímero de bloques se han llevado a cabo usando un método tal como una operación de diálisis, una operación de ultrafiltración y una operación de precipitación.

En los métodos de refinado de la operación de diálisis y la operación de ultrafiltración, los procedimientos de separación y refinado se llevan a cabo basados en una diferencia de pesos moleculares. En general, las membranas de diálisis y las películas de ultrafiltración se clasifican en grupos dependiendo del peso molecular máximo que está permitido permear; sin embargo, hay grandes variaciones en precisión de pesos moleculares de la fracción. Consecuentemente, en los métodos para refinar el compuesto sintético de alto peso molecular tal como un copolímero de bloques por medio de la operación de diálisis y la operación de ultrafiltración, no es posible llevar a cabo suficientes procedimientos de refinado en el caso en el que no hay una gran diferencia entre el peso molecular de un compuesto diana sintético de alto peso molecular y el peso molecular de las impurezas. Además, estos métodos no son apropiados para uso industrial, y se usan como método de refinado en laboratorios en la mayor parte de los casos.

En contraste, el método de refinado que usa un procedimiento de precipitación se ha usado mucho como método que es también aplicable para uso industrial. En este método, usando una diferencia en solubilidad en un disolvente, las impurezas se retiran para llevar a cabo procedimientos de refinado, y este método es superior para retirar componentes de bajo peso molecular de un compuesto sintético de alto peso molecular tal como un copolímero de bloques. Sin embargo, en el caso de impurezas que tienen mayores pesos moleculares como polietilenglicoles y poli(aminoácidos ácidos), hay solo una pequeña diferencia de solubilidad en un disolvente entre el compuesto sintético de alto peso molecular tal como un copolímero de bloques y las impurezas, con el resultado de que el compuesto de alto peso molecular tal como un copolímero de bloques no es suficientemente refinado por medio del procedimiento de precipitación.

Como se describe anteriormente, las impurezas que tienen grandes pesos moleculares, contenidas en un copolímero de bloques, no han sido suficientemente retiradas, y no se conoce un método de refinado, que se use apropiadamente para obtener un copolímero de bloques que sea también aplicable para preparaciones farmacéuticas y similares.

Además, con respecto a un copolímero de bloques que forma micelas que tiene una propiedad anfipática, el método convencional para determinar cuantitativamente impurezas en el copolímero de bloques no ha proporcionado suficientes resultados de análisis. En el método convencional, el compuesto sintético de alto peso molecular tal como un copolímero de bloques se disuelve en un disolvente, y se analiza usando una cromatografía de líquidos de alta velocidad en la que está conectada una columna de permeación de gel (cromatografía de permeación de gel:GPC).

Sin embargo, en el caso en el que hay solo una pequeña diferencia de pesos moleculares entre el copolímero de bloques y las impurezas contenidas él, es difícil separarlas con picos claros, no proporcionando suficiente rendimiento como método de determinación cuantitativa para impurezas.

Además, incluso en el caso en el que hay una diferencia suficiente de pesos moleculares entre ellos, si la cantidad de impurezas es pequeña, no es posible obtener picos claros. Esto es porque dado que el mecanismo de separación por permeación de gel utiliza difusión molecular, un pico tiende a extenderse en el cromatograma para provocar insuficientes alturas de pico con respecto a un compuesto que está en pequeño cantidad. Consecuentemente, el método convencional no ha proporcionado un método de determinación cuantitativa con suficiente rendimiento.

Además, dado que el método convencional separa y determina cuantitativamente un componente principal e impurezas dependiendo solo de la diferencia de pesos moleculares, no se obtiene información cualitativa, tal como estructuras y proveniencia de las impurezas.

Descripción de la invención

Los inventores de la presente invención han estudiado mucho para resolver los problemas anteriormente mencionados, y han ideado la presente invención.

En otras palabras, la presente invención se refiera a:

1) Un copolímero de bloques de polietilenglicoles y poli(aminoácido ácido), o una de sus sales, en el que las impurezas que son polietilenglicoles y poli(aminoácidos ácidos), tienen un contenido de no más del 10% en peso.

2) El copolímero de bloques o una de sus sales según 1), en el que el poli(aminoácido ácido) es poli(ácido aspártico).

3) El copolímero de bloques o una de sus sales según 1) o 2), en el que el copolímero de bloques es un copolímero representado por la fórmula (1):

en la que, R¹ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R² representa un grupo de unión, R³ representa un grupo metileno o un grupo etileno y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo amino, y n es un número entero de 5 a 1.000, m es un número entero de 2 a 300 y x es un número entero de 0 a 300; sin embargo, x no es mayor que m.

4) El copolímero de bloques o una de sus sales según 3), en el que R¹ representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R² representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R³ representa un grupo metileno o un grupo etileno y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y n es un número entero de 5 a 1.000, m es un número entero de 2 a 300 y x es un número entero de 0 a 300; sin embargo, x no es mayor que m en la fórmula (1).

5) El copolímero de bloques o una de sus sales según 3), en el que R¹ representa un grupo metilo, R² representa un grupo trimetileno, R³ representa un grupo metileno y R⁴ representa un grupo acetilo, y n es un número entero de 20 a 500, m es un número entero de 10 a 100 y x es un número entero de 0 a 100; sin embargo, x no es mayor que m en la fórmula (1).

6) Un método de fabricación de un copolímero de bloques o una de sus sales según una cualquiera de 1) a 5), en el que un derivado de polietilenglicol se refina por medio de una resina de intercambio iónico para preparar un copolímero de bloques, y después de que se ha retirado el grupo protector, si es necesario, se lleva a cabo un procedimiento de refinado usando una resina de partición/adsorción.

7) Un vehículo polimérico, en el que el poli(aminoácido ácido) del copolímero de bloques según una cualquiera de 1) a 5) se condensa con un resto agente anticáncer de antraciclina.

8) El vehículo polimérico según 7), en el que la condensación entre el poli(aminoácido ácido) y el resto agente...

1. Un copolímero de bloques de polietilenglicoles y poli(aminoácido ácido), o una de sus sales, en el que las impurezas, que son polietilenglicoles y poli(aminoácidos ácidos), tienen un contenido de no más del 10% en peso.

2. El copolímero de bloques o una de sus sales según la reivindicación 1, en el que el poli(aminoácido ácido) es poli(ácido aspártico).

3. El copolímero de bloques o una de sus sales según la reivindicación 1 o 2, en el que el copolímero de bloques es un copolímero representado por la fórmula (1):

en la que, R¹ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R² representa un grupo de unión, R³ representa un grupo metileno o un grupo etileno y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de un grupo amino, y n es un número entero de 5 a 1.000, m es un número entero de 2 a 300 y x es un número entero de 0 a 300; sin embargo, x no es mayor que m.

4. El copolímero de bloques o una de sus sales según la reivindicación 3, en el que R¹ representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R² representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R³ representa un grupo metileno o un grupo etileno y R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y n es un número entero de 5 a 1.000, m es un número entero de 2 a 300 y x es un número entero de 0 a 300; sin embargo, x no es mayor que m en la fórmula (1).

5. El copolímero de bloques o una de sus sales según la reivindicación 4, en el que R¹ representa un grupo metilo, R² representa un grupo trimetileno, R³ representa un grupo metileno y R⁴ representa un grupo acetilo, y n es un número entero de 20 a 500, m es un número entero de 10 a 100 y x es un número entero de 0 a 100; sin embargo, x no es mayor que m en la fórmula (1).

6. Un método de fabricación de un copolímero de bloques o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un derivado de polietilenglicol se refina por medio de una resina de intercambio iónico para preparar un copolímero de bloques, y después de que se ha retirado el grupo protector, si es necesario, se lleva a cabo un procedimiento de refinado usando una resina de partición/adsorción.

7. Un vehículo polimérico, en el que el poli(aminoácido ácido) del copolímero de bloques según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se condensa con un resto agente anticáncer de antraciclina.

8. El vehículo polimérico según la reivindicación 7, en el que la condensación entre el poli(aminoácido ácido) y el resto agente anticáncer de antraciclina es una condensación entre un ácido carboxílico de cadena lateral del poli(aminoácido ácido) y el resto agente anticáncer de antraciclina.

9. El vehículo polimérico según la reivindicación 7 u 8, en el que el resto agente anticáncer de antraciclina es un resto doxorubicina.

10. El vehículo polimérico según la reivindicación 7 u 8, en el que el resto agente anticáncer de antraciclina en el poli(aminoácido ácido) tiene un porcentaje de unión de 30 a 55%.

11. Un método de fabricación del vehículo polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que después de que se han separado un compuesto de condensación entre el copolímero de bloques descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y una ayuda de reacción, se deja que el compuesto de condensación reaccione con un agente anticáncer de antraciclina.

12. El método de fabricación del vehículo polimérico según la reivindicación 11, en el que el agente anticáncer de antraciclina es doxorubicina o una de sus sales.

13. Una preparación farmacéutica polimérica que contiene un complejo de copolímero de bloques-medicina en el que está contenido un agente anticáncer de antraciclina en un núcleo interno de una micela formada por el vehículo polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10.

14. La preparación farmacéutica polimérica según la reivindicación 13, en la que el agente anticáncer de antraciclina es doxorubicina o una de sus sales.

15. La preparación farmacéutica polimérica según la reivindicación 13 o 14, en la que el complejo de copolímero de bloques-medicina está contenido en forma de una materia liofilizada.

16. Un método de determinación cuantitativa de impurezas contenidas en el copolímero de bloques de polietilenglicoles y poli(aminoácido ácido) según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

17. El método de determinación cuantitativa según la reivindicación 16, en el que el disolvente es agua que se permite que contenga un disolvente orgánico que está mezclado con agua, la resina es una resina de intercambio iónico, y las impurezas son polietilenglicoles.

18. El método de determinación cuantitativa según la reivindicación 16, en el que el disolvente es agua que se permite que contenga un disolvente orgánico que está mezclado con agua, la resina es una resina de partición/adsorción que adsorbe un compuesto que tiene una unión éter, y las impurezas son poli(aminoácidos ácidos).