CONTROL DE LA GLUCOSA EN SANGRE EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES QUE USA LA INSULINA ADMINISTRADA PULMONARMENTE EN COMBINACION CON LA INSULINA BASAL.

El uso de una composición de insulina en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente con un trastorno relacionado con la insulina en donde la composición es conveniente para la administración pulmonar y se usa en combinación con una insulina basal de acción prolongada para reducir las excursiones de glucosa postprandial en un paciente con un trastorno relacionado con la insulina en donde la incidencia de hipoglicemia postprandial tardía clínicamente relevante está reducida

Control de la glucosa en sangre en el tratamiento de la diabetes que usa la insulina administrada pulmonarmente en combinación con la insulina basal.

Remisión a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad bajo el NAK 119(e) de la U.S.C. 35 a la Solicitud de Patente Provisional U.S. No. 60/667,393 presentada el 31 de marzo de 2005 y es en parte una continuación de la Solicitud de Patente U.S. No. 11/329,686, presentada el 10 de enero de 2006, cada una de las cuales está aquí incorporada para referencia en su totalidad.

Campo de la invención

La invención presente se relaciona con los métodos de tratar la diabetes y mejorar el control de la glucosa en la sangre. Específicamente, el método de la invención presente proporciona un control superior de los niveles postprandiales de glucosa al mismo tiempo que reduce el riesgo de hipoglicemia postprandial tardía imitando las respuestas cinéticas de la insulina de un individuo no diabético.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus afecta actualmente por lo menos a 200 millones de personas en todo el mundo: La diabetes Tipo 1 constituye aproximadamente el 10% de este número, y resulta de la destrucción autoimmune de las células ß que secretan insulina en los islotes pancreáticos de Langerhans. La supervivencia depende de inyecciones múltiples diarias de insulina. La diabetes del Tipo 2 constituye el 90% restante de los individuos afectados, y el índice de prevalencia está aumentando. La diabetes del Tipo 2 está a menudo, pero no siempre, asociada con la obesidad, y aunque previamente se calificó como de comienzo tardío o diabetes del adulto, está ahora cada vez más manifiesta en indivi- duos más jóvenes. Está causada por una combinación de la resistencia a la insulina e inadecuada secreción de insulina.

En un individuo normal no estresado, el nivel de glucosa basal tenderá a permanecer el mismo de día a día debido a un lazo de realimentación intrínseca. Cualquier tendencia a aumentar la concentración de glucosa en plasma es contrabalanceada por un aumento en la secreción de insulina y una supresión de la secreción de glucagón, el cual regula la producción de la glucosa hepática (gluconeogénesis y liberación de la acumulación de glicógeno) y la captación de la glucosa del tejido para mantener constante la concentración de glucosa en plasma. Si el individuo aumenta de peso o se vuelve resistente a la insulina por cualquier otra razón, los niveles de glucosa en sangre aumentarán y producirán un aumento de la secreción de insulina para compensar la resistencia a la insulina. Por consiguiente los niveles de glucosa y de insulina se modulan para minimizar los cambios en estas concentraciones mientras la producción relativamente normal y la utilización de la glucosa se mantienen.

Se han identificado cinco fases diferentes de secreción de insulina: (1) la secreción de insulina basal en donde se libera la insulina en estado postabsorbente; (2) la fase cefálica en donde la secreción de insulina es activada por la vista, el olor y el sabor del alimento, antes de que cualquier nutriente sea absorbido por el intestino, mediado por la inervación pancreática; (3) una primera fase de secreción de insulina en donde una ráfaga inicial de insulina se libera dentro de los primeros 5-10 minutos después de que la célula ß se expone a un aumento rápido en la glucosa u otros secretagogos; (4) una segunda fase de secreción de insulina en donde los niveles de insulina aumentan más gradualmente y se relacionan al grado y la duración del estímulo y 5) una tercera fase de secreción de insulina que sólo se ha descrito in vitro. Durante estas fases se secreta la insulina, como muchas otras hormonas, en una forma pulsátil, produciendo concentraciones oscilatorias en la sangre. Las oscilaciones incluyen pulsos rápidos (que ocurren cada 8-15 minutos) superpuestos en las oscilaciones más lentas (que ocurren cada 80-120 minutos) que se relacionan a las fluctuaciones en la concentración de glucosa en sangre.

La secreción de insulina puede ser inducida por otros sustratos energéticos además de la glucosa (particularmente los aminoácidos) así como por hormonas y medicamentos. De notar es que la respuesta de la insulina observada después de la ingestión del alimento no puede considerarse solamente por el aumento en los niveles de glucosa en sangre, sino que también depende de otros factores como la presencia de ácidos grasos libres y otros secretagogos en el alimento, la fase cefálica activada neuralmente y las hormonas gastrointestinales.

Cuando a un individuo se le da un reto de glucosa intravenosa, se ve una respuesta de la insulina bifásica la cual incluye un aumento rápido con un pico, un nadir entre picos y una fase subsiguiente de aumento más lento. Esta respuesta bifásica sólo se ve cuando la concentración de glucosa aumenta rápidamente, tal como después de un bolo de glucosa o una infusión de glucosa. Un aumento más lento en la administración de la glucosa, lo que se ve bajo condiciones fisiológicas, induce un aumento más gradual de secreción de insulina sin la respuesta bifásica bien definida observada en la respuesta a la infusión del bolo de glucosa.

El modelo de respuestas de la insulina de la primera fase bajo condiciones fisiológicas normales ha demostrado que, después de una comida, la concentración de glucosa aumenta más gradualmente (C_max alcanzada en aproximadamente 20 minutos) que lo que se ha observado con las inyecciones intravenosas del bolo de glucosa (C_max alcanzada en aproximadamente 3-10 minutos).

Las células ß pancreáticas saludables generan una respuesta temprana a una comida como a una exposición de la glucosa que rápidamente eleva la insulina en suero tanto en la circulación portal como en la periferia. Recíprocamente, las células ß defectuosas que tienen una respuesta de la insulina de la primera fase deteriorada generan una respuesta lenta a la exposición de la comida como a la exposición de la glucosa.

Cada vez más la evidencia indica que una respuesta temprana relativamente rápida de la insulina tras la ingestión de glucosa juega un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa posprandial. Un aumento temprano en la concentración de insulina puede limitar las salidas de la glucosa iniciales, principalmente a través de la inhibición de la producción de glucosa endógena. Por consiguiente se espera que la inducción de una respuesta de insulina rápida en un individuo diabético produzca una homeostasis mejorada de la glucosa en sangre.

En un individuo normal, una comida induce la secreción de una oleada de insulina y genera un pico relativamente rápido en la concentración de insulina en suero que entonces disminuye relativamente rápido (ver Figura 1). Esta respuesta de la insulina de fase temprana es responsable de cortar la descarga de glucosa del hígado. Los mecanismos homeostáticos entonces igualan la secreción de insulina (y los niveles de insulina en suero) a la carga de glucosa. Esto se observa como un lento descenso de los ligeramente elevados niveles de insulina en suero hacia la línea basal y es cinética de la segunda fase.

Los diabéticos del Tipo 2 típicamente exhiben una respuesta retardada a los aumentos en los niveles de glucosa en sangre. Mientras los individuos normales usualmente empiezan a liberar insulina a los 2-3 minutos tras el consumo del alimento, los diabéticos del Tipo 2 pueden no secretar insulina endógena hasta que la glucosa en sangre empiece a aumentar, y entonces con cinéticas de la segunda fase, que es un aumento lento a una meseta extensa en la concentración. Como resultado, la producción de la glucosa endógena no está cortada y continúa después del consumo y el paciente experimenta la hiperglicemia (niveles de glucosa en sangre elevados).

La pérdida de secreción de insulina inducida por comer es una de las alteraciones más tempranas de la función de la célula ß. Mientras los factores genéticos juegan un papel importante, algunas alteraciones secretorias de la insulina parecen ser adquiridas y pueden ser por lo menos en parte reversibles a través del control de la glucosa óptimo. El control de la glucosa óptimo por vía de la terapia de insulina después de una comida puede llevar a una mejoría significante en la descarga natural de la insulina inducida por la glucosa requiriendo tanto la receptividad del tejido normal a la insulina administrada como un aumento abrupto en las concentraciones de la insulina en suero. Por consiguiente, el reto presentado en el tratamiento de...

1. El uso de una composición de insulina en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un paciente con un trastorno relacionado con la insulina en donde la composición es conveniente para la administración pulmonar y se usa en combinación con una insulina basal de acción prolongada para reducir las excursiones de glucosa postprandial en un paciente con un trastorno relacionado con la insulina en donde la incidencia de hipoglicemia postprandial tardía clínicamente relevante está reducida.

2. El uso según la reivindicación 1 en donde dicha composición de insulina se administra en la proximidad del inicio de la comida.

3. El uso según la reivindicación 1 en donde la dicha composición de insulina comprende un complejo entre una dicetopiperazina y la insulina humana.

4. El uso según la reivindicación 3 en donde dicha dicetopiperazina es dicetopiperazina fumarilo.

5. El uso según la reivindicación 4 en donde dicha insulina es administrada por inhalación como un polvo seco.

6. El uso según la reivindicación 2 en donde dicha composición de insulina se administra de aproximadamente 10 minutos antes de empezar una comida a aproximadamente 30 minutos después de empezar una comida.

7. El uso según la reivindicación 1 en donde dicho trastorno relacionado con la insulina es la diabetes mellitus.

8. El uso según la reivindicación 7 en donde dicho trastorno relacionado con la insulina es la diabetes mellitus Tipo 2.

9. El uso según la reivindicación 7 en donde dicho trastorno relacionado con la insulina es la diabetes mellitus Tipo 1.

10. El uso según la reivindicación 1 en donde dichas excursiones de glucosa postprandial son menores que las excursiones de glucosa postprandial que resultan de una dosis de insulina subcutáneamente administrada que proporciona una exposición de insulina sustancialmente similar y en donde la excursión de glucosa promedio es por lo menos aproximadamente 25% menor que para la administración subcutánea.

11. El uso según la reivindicación 1 en donde dichas excursiones de glucosa postprandial son reducidas de las producidas por el tratamiento con una dosis subcutánea apropiada de insulina sola.

12. El uso según la reivindicación 1 en donde la frecuencia de los episodios de dicha clínicamente relevante hipoglicemia postprandial tardía se reduce en comparación con el tratamiento con una dosis subcutánea apropiada de insulina sola.

13. El uso de una composición de insulina en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un paciente con un trastorno relacionado con la insulina en donde la composición es conveniente para la administración pulmonar y se usa en combinación con una insulina basal de acción prolongada para reducir las excursiones de glucosa postprandial en un paciente con un trastorno relacionado con la insulina, y en donde la exposición de insulina total del paciente (INS-AUC_0-y, 3 = y = 6 horas) no excede sustancialmente la producida por una dosis subcutánea apropiada de insulina, y en donde la excursión de glucosa postprandial está reducida.

14. El uso según la reivindicación 13 en donde el riesgo de hipoglicemia postprandial tardía no se aumenta.