Procedimiento a escala industrial para realizar la conjugación covalente de sustancias bioactivas seleccionadas de entre el grupo que consiste en microbicidas,

acaricidas, insecticidas y/o insectífugos que presentan o se hacen reaccionar para que presenten un grupo amino o halógeno, con soportes de fibra, hilo, tela tejida y no tejida de algodón o sustitutos, que comprende las etapas siguientes:

- el tratamiento previo del soporte, apto para crear grupos aldehído en su superficie,

- la introducción de la sustancia bioactiva que presenta o se hace reaccionar para que presente un grupo amino, de tal modo que se permite que el soporte tratado previamente y sustancia bioactiva reaccionen entre sí,

- o, como alternativa a la etapa anterior, la introducción de un ligador que presenta por lo menos dos grupos amino de tal modo que se permite que el soporte tratado previamente y el ligador reaccionen entre sí,

- reducción, mediante la introducción de un agente reductor, del enlace formado entre el soporte y la sustancia bioactiva, o, en el caso alternativo, entre la superficie y el ligador, así como de cualquier exceso de grupos aldehído en el soporte,

- opcionalmente en el caso de dicha alternativa, la introducción de una sustancia bioactiva que presenta o se hace reaccionar para que presente un grupo halógeno, de tal modo que se permite que el ligador enlazado previamente con el soporte y la sustancia bioactiva reaccionen entre sí

Conjugados covalentes de algodón y sustitutos (viscosa, algodón modal) con sustancias bioactivas que presentan una actividad antiséptica, desinfectante, acaricida e insectífuga, y los procedimientos de obtención de los mismos.

Campo de la invención

La utilización de acaricidas, insecticidas/insectífugos y microbicidas en formas comerciales habituales (polvos, líquidos, aerosoles) puede provocar problemas de intolerancia en particular en pacientes con alergia.

Por otro lado, ácaros, insectos y microbios constituyen causas etiológicas vivas reales de enfermedades alérgicas.

Estado de la técnica

Las formas vivas tales como ácaros e insectos, y microorganismos tales como hongos y bacterias que son asimismo responsables de infecciones, se encuentran entre las causas etiológicas de las enfermedades alérgicas.

A fin de prevenir las alergias provocadas por dichas formas, se recurre a sustancias tales como los acaricidas, insecticidas/insectífugos y agentes antibióticos/antimicóticos, que se aplican generalmente en el medio polvos o aerosoles.

Sin embargo, la utilización de dichas formas comerciales constituye por sí misma un factor de riesgo; en este sentido, la dispersión de moléculas bioactivas tales como acaricidas, insecticidas/insectífugos y antisépticos/microbicidas en el medio pueden ser un factor adicional que desencadene una alergia, en particular en el caso de pacientes atópicos.

Se ha de realizar un comentario adicional con respecto a aquellos antibióticos (antisépticos, antimicóticos, etc.) que se pueden aplicar asimismo como desinfectantes en heridas y llagas y, por lo tanto se pueden utilizar en aplicaciones tópicas y mucosas. En este caso, se aplican en forma de líquido, gel o ungüento y a continuación se cubre el área desinfectada con un apósito o una gasa de algodón, de una tela no tejida o de materiales similares.

Se ha observado que la aplicación de antisépticos en forma de líquido o crema protectora retrasa significativamente el proceso de reparación tisular y se ha observado asimismo que el recubrimiento con apósitos y gasas, aunque sean estériles, constituye un factor de riesgo de infección ya que telas tejidas y no tejidas actúan de caldo de cultivo para los microbios. Las formas comerciales de gasas y apósitos, en las que los antisépticos/microbicidas se absorben o se atrapan de modos diversos en los puntos del tejido protector, no mejoran el estado en que dichas sustancias se pueden liberar y diluir en el sustrato sérico de la reparación de la herida con la disminución consiguiente de la efectividad con el paso del tiempo y la aparición de efectos secundarios inmunodepresores locales que pueden retrasar el propio proceso de reparación.

Por lo tanto, tal como resulta evidente a partir de lo indicado anteriormente, existe la necesidad de proporcionar un procedimiento para fijar sustancias bioactivas tales como microbicidas, acaricidas, insecticidas o insectífugos que provoque una unión duradera y efectiva en las condiciones de utilización. Asimismo, resulta crítico que la unión permita que la sustancia bioactiva conserve sustancialmente su actividad.

El documento US 4.035.146 propone resolver dichos problemas mediante la unión de las sustancias bioactivas con soportes no derivados que presenten grupos OH, mediante el ligador 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina. Aunque el hecho de no tener que modificar (o activar) el soporte antes de la unión constituye una estrategia moderada y, por lo tanto, recomendable desde el punto de vista técnica, también es cierto que, por lo que sabe el solicitante, los sustratos modificados con sustancias antibióticas unidas 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina hasta la fecha no se encuentran disponibles comercialmente. Además, dicho ligador, con una DL₅₀ (rata) de 930 mg/kg se encuentra clasificado en el mismo grupo de sustancias cuya manipulación se considera de riesgo para la salud.

En una invención anterior, se consideraron polímeros vegetales tales como la celulosa y el algodón, en sus distintas formas comerciales: fibra, hilo, tela tejida o no tejida, como sustratos para la conjugación de moléculas bioactivas con el objetivo de obtener productos farmacéuticos, cosméticos o sanitarios productos para utilizar en la industria alimentaria.

En un aspecto de dicha invención se proporciona un procedimiento para conjugar moléculas bioactivas con el polímero vegetal en dichas formas diversas: fibra, hilo, tela tejida o no tejida, que comprendía:

a. la creación de unas zonas aptas para la conjugación química en el polímero de polisacárido, en sus diversas formas comerciales, para obtener un polímero de polisacárido activado;

b. la reacción entre el polímero de polisacárido activado y una sustancia bioactiva o un derivado de la misma para formar un conjugado químico;

c. la modificación opcional de la naturaleza de la conjugación química mediante una reacción química; ello se puede producir formando un enlace químico directo entre el polímero y la molécula bioactiva o mediante la inserción de grupos por lo menos bivalentes, denominados ligadores, que permiten la conjugación de un número superior de moléculas bioactivas en una zona del polímero vegetal.

La naturaleza de los enlaces de la conjugación puede ser distinta en función de la necesidad o bien de la molécula bioactiva a liberar (biodisponibilidad).

Se descubrió que los ligadores preferidos eran la lisina, el ácido aspártico, el ácido glutámico, las moléculas del tipo de la tio-treonina o poliligadores.

Uno de los procedimientos preferidos de la invención comprendía, por ejemplo:

a. la oxidación parcial de los grupos -OH del alcohol primario presentes en el polímero de polisacáridos;

b. la reacción entre el polímero activado, que comprende grupos aldehído y lisina, con la formación de la base de Schiff;

c. La reducción opcional del enlace;

d. la conjugación del grupo amino con un grupo carbonilo de la molécula bioactiva. Las sustancias bioactivas conjugables preferidas son las caracterizadas por la presencia de un grupo amino, carboxilo, tiol o carbonilo.

En resumen, la invención se refería, por lo tanto, a diversos esquemas de conjugación, la utilización de diversos tipos de ligadores y diversas condiciones de reacción en función de la molécula bioactiva a conjugar y el grado de biodisponibilidad que han de presentar.

En el caso específico de las moléculas de acaricida e insecticida/insectífugo utilizadas en particular para evitar alergias, y las moléculas de antibióticos, utilizadas con el mismo propósito y asimismo para desinfectar heridas, hemos indicado ya que ellas no se han de liberar y, por lo tanto, no necesitan encontrarse biodisponibles, pero han de realizar su actividad microbicida o larvicida directamente en la zona de conjugación (fibra, tela tejida, ropa, complemento para el aire libre, tela no tejida para utilizaciones diversas); el enlace óptimo para conseguir este resultado es el enlace químico covalente entre el polímero vegetal y la molécula bioactiva.

Debido a que las sustancias bioactivas, con acción acaricida, microbicida y insecticida/insectífuga, presentan sustancialmente distintas estructuras, al ser diferentes las propiedades comerciales de los diversos polímeros de algodón y sustitutos, se puede considerar, basándose en el estado de la técnica, que se necesitaban distintos procedimientos y condiciones de conjugación para conseguir el enlace irreversible de la molécula bioactiva con unas concentraciones aptas para un rendimiento óptimo. A la vista de esta situación se pretende, en cambio, proporcionar un nuevo procedimiento a escala industrial, que se pueda realizar utilizando un equipo normal ya presente en la industria textil que se utiliza en los tratamientos y tratamientos previos clásicos de los soportes descritos en la presente memoria, tales como la hidrofilización, la decoloración o la tinción. En el mejor de los casos, dicho procedimiento debería conservar las propiedades organolépticas y comerciales de los soportes. Se pretende asimismo proporcionar nuevos soportes obtenidos mediante el nuevo procedimiento y caracterizados, por un lado, por presentar una mejor protección, en las condiciones de utilización (tales como el lavado), contra la liberación de la sustancia bioactiva enlazada con el soporte y, por otro lado, por una conservación considerable de su actividad.

Sumario de la invención

Los...

1. Procedimiento a escala industrial para realizar la conjugación covalente de sustancias bioactivas seleccionadas de entre el grupo que consiste en microbicidas, acaricidas, insecticidas y/o insectífugos que presentan o se hacen reaccionar para que presenten un grupo amino o halógeno, con soportes de fibra, hilo, tela tejida y no tejida de algodón o sustitutos, que comprende las etapas siguientes:

- el tratamiento previo del soporte, apto para crear grupos aldehído en su superficie,

- la introducción de la sustancia bioactiva que presenta o se hace reaccionar para que presente un grupo amino, de tal modo que se permite que el soporte tratado previamente y sustancia bioactiva reaccionen entre sí,

- o, como alternativa a la etapa anterior, la introducción de un ligador que presenta por lo menos dos grupos amino de tal modo que se permite que el soporte tratado previamente y el ligador reaccionen entre sí,

- reducción, mediante la introducción de un agente reductor, del enlace formado entre el soporte y la sustancia bioactiva, o, en el caso alternativo, entre la superficie y el ligador, así como de cualquier exceso de grupos aldehído en el soporte,

- opcionalmente en el caso de dicha alternativa, la introducción de una sustancia bioactiva que presenta o se hace reaccionar para que presente un grupo halógeno, de tal modo que se permite que el ligador enlazado previamente con el soporte y la sustancia bioactiva reaccionen entre sí.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:

a. sumergir el soporte en 5 a 15 litros de agua por kg de soporte cargado, en un reactor/baño de tinción controlable mediante la temperatura,

b. la oxidación previa parcial de algunos grupos alcohol secundarios presentes en el soporte, mediante la introducción de un agente oxidante a una concentración comprendida entre 0,02 M y 0,2 M durante un período comprendido entre 5 y 120 minutos, para formar grupos aldehído,

c. la introducción de:

c1. un ligador escogido de entre el grupo que consiste en la lisina, la melamina, la melamina copolimerizada con un dialdehído en una proporción subestoquiométrica y que presenta un p. m. comprendido entre 2000 y 10.000 Da, y el tetraaminobenceno a una concentración comprendida entre 0,02 M y 0,2 M o

c2. una sustancia bioactiva tal como anteriormente, que presenta o se ha hecho reaccionar para que presente un grupo amino, a una concentración comprendida entre 0,01 M y 0,5 M,

d. la reacción durante un período comprendido entre media hora y 4 horas para formar enlaces del tipo "base de Schiff" entre el soporte parcialmente oxidado previamente y la sustancia incorporada en las etapas c1 o c2,

e. la reducción de tanto cualquier grupo aldehído sin reaccionar presente en el soporte, como el enlace del tipo "base de Schiff", mediante la introducción de un agente reductor a una concentración comprendida entre 0,01 M y 0,5 M,

f. en el caso de c1, la introducción de una sustancia bioactiva tal como anteriormente que presenta o se ha hecho reaccionar para que presente un grupo halógeno, en una concentración comprendida entre 0,01 M y 0,5 M,

g. la reacción, durante un período comprendido entre media hora y 4 horas, preferentemente entre una y tres horas, para formar enlaces del tipo amino secundario entre la sustancia bioactiva y el ligador.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que las sustancias bioactivas se seleccionan de entre el grupo que consiste en gluconato de clorhexidina, cloruro de benzalconio, benzoato de bencilo, lindano, N,N,-dietil-toluamida y ftalato de dibutilo.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los soportes consisten en materiales seleccionados de entre el grupo que consiste en algodón, algodón modal o viscosa.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la oxidación previa según la etapa a. se realiza con peryodato sódico como agente oxidante.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la oxidación previa según la etapa a. se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 70ºC.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la oxidación previa se realiza a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 5 bar, preferentemente a 3,5 bar.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que el soporte es algodón o algodón modal y en el que la oxidación previa según la etapa a. se realiza durante un período comprendido entre 5 y 30 minutos.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que el soporte es viscoso y en el que la oxidación previa según la etapa a. se realiza durante un período comprendido entre 5 y 120 minutos.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción d. se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 70ºC.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la reacción se realiza a una presión comprendida entre la presión atmosférica y 5 bar, preferentemente a 3,5 bar.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reducción e: se realiza con borohidruro, preferentemente borohidruro sódico.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la reducción e. se realiza a una temperatura comprendida entre 15 y 25ºC y a presión ambiente.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la reducción e. se realiza durante un período comprendido entre 10 y 20 minutos.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que tras cada una de las etapas b. a e., se realiza uno o más lavados con agua.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que entre las etapas a. y b. se realiza un tratamiento previo con NaOH, a fin de hidrofilizar el soporte.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que entre las etapas a. y b. se realizan uno o más tratamientos previos de decoloración.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que dichos tratamientos previos de decoloración comprende tratamientos con hipoclorito sódico y/o H2O2.

19. Soporte de fibra, hilo, tela tejida y no tejida de algodón o sustitutos que presenta actividad microbicida, acaricida, insecticida y/o insectífuga, estando dicho soporte conjugado con sustancias bioactivas seleccionadas de entre el grupo que consiste en microbicidas, acaricidas, insecticidas y/o insectífugos, y que se puede obtener mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

20. Soporte según la reivindicación 19, en el que la molécula bioactiva responsable de la actividad se enlaza directamente o mediante un ligador de tipo diamina, triamina, tetramina o poliamina.

21. Soporte según la reivindicación 20, en el que el ligador se escoge de entre la lisina, la melamina, el tetraaminobenceno o la melamina copolimerizada con dialdehído en una proporción subestoquiométrica y que presenta un p. m. comprendido entre 2000 y 10,000 Da.

22. Soporte según la reivindicación 21, en el que la molécula bioactiva se selecciona de entre el grupo que consiste en el gluconato de clorhexidina, el cloruro de benzalconio, el benzoato de bencilo, el lindano, la N,N-dietil-toluamida y el ftalato de dibutilo.

23. Soporte según la reivindicación 22, en el que el ligador es la lisina y la molécula bioactiva es el gluconato de clorhexidina, en particular el conjugado: algodón - lisina - clorhexidina.

24. Soporte según la reivindicación 22, en el que el ligador es la lisina y la molécula bioactiva es el cloruro de benzalconio, en particular el conjugado: algodón - lisina - benzalconio.

25. Soporte según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24 que presenta actividad microbicida en el que el soporte de viscosa mantiene intacto alguno de los grupos aldehído creados en la oxidación previa, de tal modo que confiere asimismo a los mismos actividad hemostática.

26. Productos realizado mediante un soporte de fibra, hilo, tela tejida y no tejida según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 25.

27. Producto según la reivindicación 26 que comprende una combinación de gasas antisépticas de viscosa hidrófila para el tratamiento de heridas como soporte según la reivindicación 25 y gasas antisépticas de algodón hidrófobo para la protección externa del tratamiento y la herida en general, apto para optimizar la prevención de la infección y el proceso de curación de la herida.