COMPUESTOS DE QUINUCLIDINA QUE TIENEN UN GRUPO AMONIO CUATERNARIO, SU METODO DE PREPARACION Y USO COMO AGENTES BLOQUEANTES DE LA ACETILCOLINA.

Un compuesto de quinuclidina que tiene un grupo amonio cuaternario de la Fórmula I:

Compuestos de quinuclidina que tienen un grupo amonio cuaternario, su método de preparación y uso como agentes bloqueantes de la acetilcolina.

La presente invención se refiere a un agente anticolinérgico, especialmente a compuestos de quinuclidina que tienen un grupo amonio cuaternario, y a métodos de preparación de los mismos, composiciones que comprenden uno o más de tales compuestos, y el uso de los compuestos anteriores en la preparación de agentes anticolinérgicos.

La acetilcolina (ACh) es un tipo de neurotransmisor liberado desde el extremo del nervio colinérgico, incluyendo fibra nerviosa motora, fibra preganglionar del nervio vegetativo, fibra postganglionar parasimpática y parte de la fibra postganglionar simpática, que actúa sobre los receptores colinérgicos, es decir, el receptor de muscarina (receptor M) y el receptor de nicotina (receptor N), con una fuerte bioactividad. Los agentes bloqueantes de los receptores colinérgicos, que se pueden dividir en agentes bloqueantes del receptor de M-colina y agentes bloqueantes del receptor de N-colina, actúan para bloquear el receptor de colina. Los agentes bloqueantes del receptor de M-colina pueden bloquear los receptores de colina sobre los efectores dominados por el nervio colinérgico central y el postganglionar, que exhibe pseudoactividad mental del nervio central, calasia de los músculos lisos, inhibición de la secreción glandular, midriasis, ritmo cardíaco acelerado y similares, y por tanto tienen extensas funciones farmacológicas y usos clínicos.

En "Synthesis and Preliminary Pharmacological Activity of Aminoalcoxy Isosteres of Glycolate Ester Anticholinergics" (D.S. Fries et al., J Med. Chem., 1977, 20(10), págs. 1250-1254) se sintetizó una serie de 2-(amino sustituido en N) alcoxi-1,1-difeniletanoles y se evaluó en cuanto a su actividad anticolinérgica. Los compuestos difieren estructuralmente de los compuestos anticolinérgicos de tipo éster de glicolato por la sustitución bioisoestérica de un grupo metileno por el resto carbonilo del éster.

En la actualidad, casi todos los agentes bloqueantes del receptor de M-colina son alcaloides basados en tropina o sustitutos de atropina artificiales. Los documentos GB 1490 659 A, DE 1938 546 A y la solicitud de patente internacional WO 2004/016590 A1 describen derivados de quinuclidinas y sus aplicaciones como agente bloqueante. Debido a sus extensos efectos farmacológicos, cuando se usan para un cierto efecto, otros efectos se convierten en efectos secundarios, especial-mente el efecto psicomimético. Esto limita sus usos clínicos, y por tanto los agentes anticolinérgicos deben tener selectividad, es decir, mantener su efecto anticolinérgico a la vez de reducir el efecto adverso del efecto psicomimético del nervio central.

Hasta la fecha, no hay ningún informe acerca de los compuestos de quinuclidina que tienen un grupo amonio cuaternario descritos en la presente invención, ni hay ningún informe acerca del uso de los mismos en el bloqueo de los receptores colinérgicos como agente anticolinérgico.

Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar una o más composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto anterior y excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como comprimidos, cápsulas, aerosoles, pulverizadores, inyecciones o formulaciones de liberación lenta.

Aún otro aspecto de la presente invención es proporcionar un uso del compuesto anterior en la preparación de agentes anticolinérgicos.

Para los aspectos de la presente invención, se proporcionan las siguientes soluciones técnicas:

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de la Fórmula I:

en la que,

R₁ se selecciona entre alquilo de cadena lineal saturado y cicloalquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono,

R₂ se selecciona entre alquilo de cadena lineal saturado o alquilo de cadena lineal que contiene 1 a 12 átomos de carbono, y

X se selecciona entre ión haluro, radicales ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como radicales ácidos orgánicos e inorgánicos.

El método de preparación del compuesto de la Fórmula I de la presente invención comprende hacer reaccionar óxido de fenilalquiletileno y 2-quinuclidinol con una base fuerte en un disolvente orgánico, aislar después el diastereoisómero por cromatografía, y finalmente hacerlo reaccionar con un alcano halogenado.

Específicamente, el método de preparación del compuesto de la Fórmula I comprende los siguientes actos:

(A) hacer reaccionar óxido de fenilalquiletileno y 2-quinuclidinol con una base fuerte en DMSO;

(B) hacer reaccionar el producto del acto (A) con un alcano halogenado para preparar un compuesto racémico que contiene un grupo amonio cuaternario;

(C) aislar el producto de (A) por cromatografía para preparar un par de compuestos diastereoméricos y los correspondientes compuestos isoméricos ópticos puros;

(D) hacer reaccionar los productos del acto (C) con un alcano halogenado, respectivamente, para preparar compuestos estereoisoméricos que contienen un grupo amonio cuaternario.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Según el estudio farmacológico, el compuesto de la Fórmula I de la presente invención tiene una actividad de bloqueo de los receptores colinérgicos, y el compuesto de la presente invención exhibe una notable inhibición para el asma alérgico específico de los conejillos de Indias. Lo que es más importante, el compuesto de la presente invención no puede penetrar a través de la barrera sangre-cerebro ni entrar en el sistema nervioso central, y por tanto no presenta un efecto adverso del efecto psicomimético del nervio central.

Los compuestos de la presente invención son agentes bloqueantes de los receptores colinérgicos que no pueden entrar en el sistema nervioso central, y se pueden usar en el tratamiento del asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, resfriado común, rinitis, úlcera péptica, diarrea, arritmia, etc.

La composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención se puede preparar usando excipientes comunes conocidos en la técnica.

El compuesto de la presente invención o la composición del mismo se puede administrar por métodos orales o parenterales. Las formulaciones orales incluyen comprimido, cápsula, revestimiento, polvo y líquido oral. Las formulaciones parenterales incluyen aerosol, pulverizador, gota, inyección y supositorio. Estas formulaciones se preparan por métodos comunes conocidos por los expertos en la técnica. Las sustancias de relleno para la preparación de comprimido, cápsula, revestimiento, polvo, son auxiliares comunes, que incluyen, por ejemplo, almidón, dextrina, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, sílice y polietilenglicol. Los disolventes para las formulaciones líquidas son agua, etanol, propilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de maíz, aceite de cacahuete, y aceite de oliva, etc. Las formulaciones de los compuestos de la presente invención también pueden contener otros auxiliares, tales como tensioactivo, lubricante, desintegrante, conservante, agente enmascarador de olores y colorante.

La dosificación del compuesto de la Fórmula I de la presente invención contenido en comprimido, cápsula, revestimiento, aerosol, pulverizador, inyección y supositorio se calcula en base a la cantidad del compuesto presentada en la formulación unitaria. La formulación unitaria contiene, de manera general, 1-5000 µg del compuesto de la Fórmula I de la presente invención.

Para el tratamiento del asma bronquial, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el resfriado común, la rinitis y similares, se le podría administrar a un paciente adulto el compuesto de la presente invención por pulverización, una vez o de manera dividida, con una dosificación de 1-1000 µg, preferiblemente 1-100 µg por día.

 

---

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de quinuclidina que tiene un grupo amonio cuaternario de la Fórmula I:

en la que,

R₁ se selecciona entre alquilo de cadena lineal saturado y cicloalquilo que contiene 1 a 12 átomos de carbono,

R₂ se selecciona entre alquilo de cadena lineal saturado o alquilo de cadena lineal que contiene 1 a 12 átomos de carbono, y

X se selecciona entre ión haluro y radicales ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como radicales ácidos orgánicos e inorgánicos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁ es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R₂ es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo; X es flúor, cloro, bromo, yodo, radical de ácido metanosulfónico, radical de ácido paratoluenosulfónico u otros radicales ácidos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R₁ representa ciclopentilo; R₂ representa metilo; X representa bromo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto es un diastereoisómero.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el compuesto es un isómero óptico puro.

6. Un método de preparación del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:

(A) hacer reaccionar óxido de fenilalquiletileno y 2-quinuclidinol con una base en un disolvente orgánico;

(B) hacer reaccionar el producto de (A) con un alcano halogenado para preparar un compuesto racémico que contiene un grupo amonio cuaternario;

(C) aislar el producto del acto (A) por cromatografía para preparar un par de compuestos diastereoméricos y los correspondientes compuestos isoméricos ópticos puros;

(D) hacer reaccionar los productos del acto (C) con un alcano halogenado, respectivamente, para preparar compuestos esteroisoméricos que contienen un grupo amonio cuaternario.

7. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para bloquear los receptores colinérgicos.

8. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema respiratorio de los mamíferos.

9. Uso del compuesto según la reivindicación 8 para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma bronquial, la rinitis y el resfriado común.

10. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema digestivo de los mamíferos.

11. Uso del compuesto según la reivindicación 10 para preparar un medicamento para el tratamiento de la úlcera péptica y la diarrea.

12. Uso de una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar una composición farmacéutica que comprende el compuesto y excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Uso de una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 12 para preparar una composición farmacéutica que comprende el compuesto y excipientes farmacéuticamente aceptables como comprimido, cápsula, aerosol, pulverizador, líquido oral, inyección o formulación de liberación lenta.

 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos que tienen actividad antagonista del receptor muscarínico y agonista del receptor beta2 adrenérgico, del 29 de Julio de 2020, de CHIESI FARMACEUTICI S.P.A.: Un compuesto de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que Q es un grupo de fórmula Q1 **(Ver fórmula)** Z es H u OH; […]

Profármacos de treprostinil, del 15 de Abril de 2020, de Corsair Pharma, Inc: Un compuesto según la fórmula (IA) **(Ver fórmula)** en la que, Z es -OH, -OR11 o P1; R11 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, […]

Nuevos derivados bicíclicos que tienen actividad agonista beta2 adrenérgica y actividad antagonista muscarínica M3, del 26 de Febrero de 2020, de ALMIRALL, S.A: Un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido, o derivado marcado isotópicamente del mismo, **(Ver fórmula)** en donde • Ar representa […]

Compuestos intermedios para la preparación de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina substituidos como inhibidores de quinasas Trk, del 8 de Enero de 2020, de ARRAY BIOPHARMA, INC.: Un compuesto de Fórmula II **(Ver fórmula)** en la que: Y (es (i) fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes […]

Inhibidores de la glucosilceramida sintasa, del 27 de Noviembre de 2019, de GENZYME CORPORATION: Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Método para preparar inhibidores de la glucosilceramida sintasa, del 21 de Octubre de 2019, de GENZYME CORPORATION: Un método para preparar un compuesto de la fórmula,**Fórmula** en la que: n es 1, 2 o 3; m es 1; t es 0, 1 o 2; y es 1 o 2; z es 0, 1 […]

Compuestos de amida de quinuclidina sustituida geminal como agonistas de receptores alfa-7 nicotínicos de acetilcolina, del 2 de Octubre de 2019, de Axovant Sciences GmbH: Un compuesto de amida de quinuclidina sustituida geminal representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde el resto C(R1)(R2) forma un carbociclo (de […]

Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3, del 4 de Septiembre de 2019, de ALMIRALL, S.A: Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado deuterado del mismo:**Fórmula** en la que, R representa un átomo de hidrógeno […]