COMPUESTOS DE CLORO REACTIVOS, LOS DERIVADOS, ANIONES Y SALES DE LOS MISMOS, METODOS PARA SU PRODUCCION Y SU USO.

Proceso para la preparación de disoluciones acuosas de compuestos de cloro reactivos,

preferiblemente de ácidos diclóricos y ácido peroxocloroso, caracterizado por que

(a) se hace reaccionar dióxido de cloro con una disolución acuosa o que contiene agua de peróxido de hidrógeno u otro hidroperóxido o peróxido a pH geq 6,5,

(b) se reduce el pH a 3 a 6 mediante la adición de un ácido,

(c) se expulsa el compuesto de cloro reactivo gaseoso libre, preferiblemente el ácido diclórico o el ácido peroxocloroso, usando un gas enfriado y se recoge en una disolución básica que tiene un pH >10 y

(d) se incuba el compuesto de cloro reactivo recogido, preferiblemente el ácido diclórico o ácido peroxocloroso, con un exceso de hasta 100 veces, preferiblemente hasta 10 veces, de clorito a un pH de 6 a 8, preferiblemente de aproximadamente 7

Compuestos de cloro reactivos, los derivados, aniones y sales de los mismos, métodos para su producción y su uso.

La presente invención se refiere a compuestos de cloro reactivos tales como ácidos diclóricos, al producto intermedio ácido peroxoclórico así como a ácido peroxocloroso y a sus derivados, aniones y/o sales individuales. Se refiere adicionalmente a procesos para la fabricación de estos compuestos y a su uso en el campo farmacéutico, aquí en particular, en el tratamiento médico como fármacos y desinfectantes, en los campos de la cosmética y el cuidado médico como desodorantes histocompatibles, en el campo del tratamiento y la tecnología de alimentos, en particular en la conservación de alimentos y bebidas, como agente blanqueante y para la desinfección del agua para beber, en el tratamiento antimicrobiano de plantas y frutas en agricultura, como agente oxidante en la química técnica y para limpiar gases de desecho.

Los agentes oxidantes tienen un muy amplio intervalo de aplicaciones en la química técnica, en la higiene y en la conservación de alimentos y también en usos farmacéuticos.

Según Polly Matzinger (Polly Matzinger: "Tolerance, Danger and the Extended Family" en Annu. Rev. Immunol. 1994, 12), las células que mueren por causas violentas, concretamente, por efectos de radiación masiva, sustancias tóxicas, agentes infecciosos parasitarios, bacterianos o víricos, o efectos líticos no apoptóticos, emiten señales de peligro. Estas deben persistir de modo que las defensas propias del cuerpo, que además de la señal antigénica real requieren una coestimulación no específica por células presentadoras de antígeno (por ejemplo, macrófagos), puedan tener un efecto clínico óptimo.

Durante una muerte celular violenta no apoptótica, los fagocitos (denominados micro- y macrófagos) son los responsables de la eliminación de los desechos celulares. En este proceso de eliminación de desechos, se liberan metabolitos de oxígeno oxidativamente eficaces. El peróxido de hidrógeno (H₂O₂) es la más conocida de estas sustancias. Los ensayos in vitro muestran que, en el intervalo micromolar, el H₂O₂ puede conducir a una modulación inmunitaria de linfocitos mediante la activación del factor de transcripción HF-kappa B (R. Schreck et al., The EMBO Journal 10(8), 2247-2258 (1991); M. Los et al., Eur. J. Immunol. 25, 159-165 (1995). El grupo de trabajo de Avraham Novogrodsky fue el primero en demostrar in vitro que ciertos agentes oxidantes (Bowers W.E.: "Stimulation of Lymphocytes with Periodate or Neuraminidase plus Galactose Oxidase-NAGO", pág. 105-109, "Review in Immunochemical Techniques", parte K. "Methods in Enzymology" vol. 150, 1987), entre otros efectos, aumentan también el H₂O₂ formado en el cuerpo mismo comitogénicamente por la proliferación de linfocitos debido a la estimulación antigénica, si los macrófagos están simultáneamente presentes en el cultivo de linfocitos (Stenzel K.H., Rubin A.L., Novogrodsky A.: "Mitogenic and Comitogenic Properties of Hemin", J. Immunol. 127, 6: 2469-2473 et ibid. cit. ref.). La respuesta inmunitaria será incompleta o incluso no tendrá lugar en absoluto si no se forman los metabolitos de oxígeno oxidativamente eficaces en cantidades suficientes en el cuerpo. Por tanto, resulta una tolerancia o anergia patológica. Si los metabolitos se producen excesivamente, o durante un periodo desproporcionadamente largo, se formarán entonces inflamación crónica y cicatrices de tejido.

Como resultado de estos descubrimientos, se puede suponer que los compuestos de oxígeno oxidativamente eficaces tendrán un efecto terapéutico, particularmente en aquellas situaciones clínicas en que su formación endógena sea insuficiente o decaiga antes de curarse completamente las heridas corporales y de haberse eliminado totalmente los agentes infecciosos. Se espera un éxito del tratamiento especialmente en aquellos casos en que las células están de hecho afectadas por la infección pero no destruidas, y por lo tanto no emiten "señales de peligro". Son ejemplares aquí las infecciones por bacilos de lepra y tuberculosis, así como infecciones causadas por virus del herpes y SIDA (VIH).

Se publicó un informe tan tempranamente como en 1906 sobre el uso clínico exitoso del bicromato de potasio en la curación de heridas crónicas icorosas (Fenwick, J.: "The Treatment of Cancer by the Use of Potassium Bichromate", British Medical Journal, 6 de marzo de 1909, 589-591).

Numerosas publicaciones adicionales, que han aparecido desde entonces, muestran que el peróxido de hidrógeno formado fisiológicamente en el cuerpo, así como el peroxonitrito de vida in vivo aún más corta que puede formarse también a partir del nitróxido igualmente fisiológico y peróxido de hidrógeno, demuestran también efectos de curación de heridas, con lo que una inmunomodulación positiva desempeña un papel esencial. Por ejemplo, el documento EPA-0390829 describe un método para aumentar la proliferación celular intradérmica singénica mediante factores de crecimiento humanos usando inyecciones de peróxido de hidrógeno. Dicho aumento comitogénico de los efectos del factor de crecimiento de la interleucina 2 se describió también para el peryodato en 1987 (Wang J. et al., "The American Journal of Medicine", 1987, 83: 1016-1023).

Es conocido que los oxidantes (co)mitogénicos tienen efectos secundarios intolerables tales como, por ejemplo para bicromato: el efecto carcinogénico ahora reconocido del óxido de cromo; para peryodato: hipersensibilidad al yodo y efectos tóxicos. Por lo tanto, su uso clínico tiene que tener lugar trabajosamente en forma de "transferencia adoptiva", concretamente, se extraen las células sanguíneas, se tratan in vitro y después se devuelven in vivo, como se describe en el estudio anteriormente citado de J. Wang et al. 1987. Para NAGO, los efectos secundarios son: sensibilización a proteínas extrañas; para H₂O₂: la formación de radicales de oxígeno tóxicos. También aquí, hay además problemas técnicos referentes a su uso como fármacos, por ejemplo para H₂O₂: corta vida de almacenamiento en disolución acuosa diluida; labilidad ante catalasa con liberación masiva de gas oxígeno. Para los derivados de ubiquinona oxidados los problemas son: problemas de fabricación farmacéutica y biodisponibilidad limitada.

Por lo tanto, no ha sido posible hasta ahora transferir la acción inmunofarmacológica demostrada experimentalmente de los oxidantes (co)mitogénicos a la práctica clínica en la regeneración de tejido/curación de heridas, resistencia a la infección y reforzamiento de la respuesta inmunitaria. En la práctica clínica, así como en la aplicación local, es también deseable un tratamiento sistémico, habitualmente en forma de administración intravenosa.

Theo Gilbert Hinze (documento US 20030133878 "Composition for the treatment of legionella pneumophila and a method for such treatment") procesó disoluciones acuosas de NaCl o KCl₂ (presuntamente la última fórmula química aquí es un error de impresión) con oxidación electroquímica a pH 6,5-7,5. Se conjeturó que, además de otros iones, sólo el ión Cl₂O₆^2- podía estar presente, lo que en ese momento se había descrito sólo en la invención precedente. Este dímero contiene los átomos de cloro en los estados de valencia +3 y +5.

La bibliografía de patentes contiene descripciones de unas pocas preparaciones de cloro-oxígeno adicionales que se usan particularmente en aquellos campos técnicos en que sirven como oxidantes, no sólo en la tecnología industrial como agentes blanqueantes y desodorantes, sino también cuando se recomiendan para aplicaciones paramédicas tales como en cosméticos para la piel y el cuidado del cabello, para la limpieza doméstica, en el sector sanitario para la higiene y/o como desinfectantes para superficies (documentos US 2.701.781, US 3.123.521) y/o heridas (documentos US 4.084.747, EP-A-0.744.895), como agentes conservantes del queso (documento US 3.147.124) y para el acondicionamiento de agua para beber y de baño (documentos US 4.296.103, DE-A-4.405.800, DE-A-19.518.464, WO 96/33947, WO 97/06098). Los documentos US 4.296.103, EP-A-0.136.309, US 4.507.285 y EP-A-0255145 describen la aplicación médica de preparaciones de cloro-oxígeno.

El documento 00/48940 contiene una descripción de la preparación de un clorohidroperóxido de fórmula HOOClO₂...

1. Proceso para la preparación de disoluciones acuosas de compuestos de cloro reactivos, preferiblemente de ácidos diclóricos y ácido peroxocloroso, caracterizado por que

(a) se hace reaccionar dióxido de cloro con una disolución acuosa o que contiene agua de peróxido de hidrógeno u otro hidroperóxido o peróxido a pH =q 6,5,

(b) se reduce el pH a 3 a 6 mediante la adición de un ácido,

(c) se expulsa el compuesto de cloro reactivo gaseoso libre, preferiblemente el ácido diclórico o el ácido peroxocloroso, usando un gas enfriado y se recoge en una disolución básica que tiene un pH >10 y

(d) se incuba el compuesto de cloro reactivo recogido, preferiblemente el ácido diclórico o ácido peroxocloroso, con un exceso de hasta 100 veces, preferiblemente hasta 10 veces, de clorito a un pH de 6 a 8, preferiblemente de aproximadamente 7.

2. Disoluciones acuosas de compuestos de cloro reactivos obtenibles según la reivindicación 1, que comprenden ácidos diclóricos que tienen la fórmula empírica H₂Cl₂O₆ y derivados, aniones o sales de los mismos, que tienen las fórmulas estructurales de los aniones

en las que se prefieren particularmente los ácidos diclóricos de los aniones de las fórmulas estructurales I-III.

3. Disolución acuosa según la reivindicación 2, que comprende ácido peroxocloroso o aniones, derivados, o sales del mismo que tienen la fórmula estructural O=ClOOH u O=ClOO^-.

4. Disolución acuosa según la reivindicación 2 ó 3, que tiene una concentración de ácido diclórico y derivados, aniones o sales del mismo según la reivindicación 2 o de ácido peroxocloroso y aniones, derivados, o sales del mismo según la reivindicación 3 de al menos 0,01 M, preferiblemente de al menos 0,025 M, con particular preferencia de al menos 0,05 M, con muy particular preferencia de al menos 0,075 M, aún más preferiblemente de al menos 0,1 M y lo más preferiblemente de al menos 0,5 M.

5. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto de cloro reactivo libre, preferiblemente el ácido diclórico según la reivindicación 2 o el ácido peroxocloroso según la reivindicación 3 o derivados de los mismos, se recoge en una trampa fría.

6. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto de cloro reactivo libre, preferiblemente el ácido diclórico, ácido peroxoclororo o derivados de los mismos de la etapa (d), se pasa a una disolución acuosa alcalina, que tiene preferiblemente un pH mayor o igual a aproximadamente 10 a aproximadamente 13.

7. Proceso según la reivindicación 6, caracterizado por que la base usada es un metal alcalino, metal alcalinotérreo, cinc o base nitrogenada o un hidróxido o una sal de amonio cuaternario.

8. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado por que las disoluciones obtenidas de la etapa (d) se estabilizan aumentando el pH.

9. Preparación farmacéutica que comprende al menos una disolución acuosa según una de las reivindicaciones 2 a 4.

10. Preparación farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada por que se formula para administración parenteral o tópica.

11. Uso de la disolución acuosa según una de las reivindicaciones 2 a 4 como oxidante, conservante y/o agente blanqueante.

12. Uso de la disolución acuosa según una de las reivindicaciones 2 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico, en particular en un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, de enfermedades en cuyo combate está indicado o es exitoso un aumento de la regeneración de tejido, inmunomodulación, mejora de la reacción a vacuna y/o sensibilización a la radiación, en particular para el tratamiento de heridas.

13. Composición farmacéutica para el tratamiento profiláctico y en particular terapéutico de enfermedades, preferiblemente para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico, en particular en un animal de sangre caliente, en particular en un ser humano, de enfermedades en cuyo combate está indicado o es exitoso un aumento de la regeneración de tejido, inmunomodulación, mejora de la reacción a vacuna y/o sensibilización a la radiación, en particular una enfermedad por herida, de un animal de sangre caliente que padece una enfermedad de este tipo, que comprende la disolución acuosa según una de las reivindicaciones 2 a 4 en una cantidad que es profiláctica o particularmente terapéuticamente eficaz contra dicha enfermedad, y uno o más materiales excipientes farmacéuticamente utilizables.

14. Uso de la disolución acuosa según una de las reivindicaciones 2 a 4 para la preparación de un medicamento para desinfección, preferiblemente mezclada con clorito.