Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1):

Compuesto de piridazina novedoso y uso del mismo.

Antecedentes de la invención

El virus de hepatitis C es un virus de ARN en sentido positivo, de una sola cadena, envuelto, de la familia Flaviviridae. El VHC se replica en los hepatocitos en el hígado. Las partículas del VHC circulantes se unen a los receptores sobre las superficies de los hepatocitos y posteriormente entran en las células. Una vez dentro del hepatocito, el VHC utiliza la maquinaria intracelular necesaria para realizar su propia replicación. Lindenbach, B. Nature 436 (7053): 932-8 (2005). El genoma del VHC se traduce para producir una sola proteína de alrededor de 3011 aminoácidos. Después, esta "poliproteína" se procesa proteolíticamente mediante proteasas virales y celulares para producir tres proteínas estructurales (asociadas con virión) y siete proteínas no estructurales (NS).

El VHC codifica dos proteasas, la autoproteasa de cisteína NS2 y la proteasa serina NS3-4A. Después, las proteínas NS reclutan el genoma viral en un complejo de replicación de ARN, que se asocia con las membranas citoplásmicas reorganizadas. La replicación del ADN tiene lugar mediante la polimerasa de ARN dependiente del ARN viral de NS5B, que produce un intermedio de ARN de cadena negativa. Después, el ARN de cadena negativa sirve como una plantilla para la producción de nuevos genomas virales de cadena positiva. Después, los genomas nacientes pueden traducirse, replicarse adicionalmente o empaquetarse dentro de nuevas partículas de virus. Las nuevas partículas de virus presumiblemente germinan en la ruta secretora y se liberan en la superficie celular.

El VHC tiene una alta tasa de replicación con aproximadamente un trillón de partículas producidas cada día en un individuo infectado. Debido a la falta de corrección de errores por la polimerasa de ARN del VHC, el VHC también tiene una tasa de mutación excepcionalmente alta, un factor que puede ayudar a eludir la respuesta inmune del huésped.

Basándose en las diferencias genéticas entre los aislados del VHC, la especie del virus de hepatitis C se clasifica en seis genotipos (1-6) con varios subtipos dentro de cada genotipo. Los subtipos se descomponen adicionalmente en cuasi-especies basadas en su diversidad genética. La preponderancia y distribución de los genotipos del VHC varía globalmente. Por ejemplo, en Norteamérica, predomina el genotipo 1a seguido por 1b, 2a, 2b y 3a. En Europa, es predominante el genotipo 1b seguido por 2a, 2b, 2c y 3a. Los genotipos 4 y 5 se encuentran casi exclusivamente en África. El genotipo es clínicamente importante en la determinación de la respuesta potencial a la terapia basada en interferón y de la duración requerida de dicha terapia. Los genotipos 1 y 4 son menos sensibles al tratamiento basado en interferón que los otros genotipos (2, 3, 5 y 6). La duración de la terapia basada en interferón convencional para los genotipos 1 y 4 es de 48 semanas, mientras que el tratamiento para los genotipos 2 y 3 se completa en 24 semanas.

La Organización Mundial de la Salud estima que de 170 a 200 millones de personas en todo el mundo (el 3% de la población mundial) están crónicamente infectados con el VHC. Aproximadamente el 75% de estos individuos están crónicamente infectados con el ARN del VHC detectable en su plasma. Estos portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de hígado. En los estudios con un seguimiento de 7 a 16 años, del 7-16% de los pacientes desarrollaron cirrosis, del 0,7-1,3% desarrollaron carcinoma hepatocelular, y del 1,3-3,7% murieron de enfermedad relacionada con el hígado.

La única opción de tratamiento disponible en la actualidad es el uso de interferón a-2 (o su forma pegilada), ya sea solo o combinado con ribavirina. Sin embargo, solamente se observa una respuesta sostenida en aproximadamente el 40% de los pacientes y el tratamiento está asociado con efectos adversos graves. Por consiguiente, existe una urgente necesidad de inhibidores potentes y selectivos del VHC.

Las divulgaciones relevantes incluyen las Patentes de Estados Unidos Nº 4.914.108; 4.988.707; 4.990.518; 5.137.896; 5.208.242; 5.227.384; 5.302.601; 5.374.638; 5.405.964; 5.438.063; 5.486.525; 6.479.508; y la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US2003/0108862 A1, la Patente Canadiense Nº 2423800 A1, las Patentes Alemanas Nº 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, las Patentes Europeas Nº EP 0 138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132 381 A1, la Patente de Gran Bretaña Nº 2158440 A, las Publicaciones de Patente PCT Nº WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, PCT-US2004/43112, PCT-BE2003/000117, PCT-US2005/26606, Akamatsu, y col., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4: 475-483, J. COMB. CHEM., 2002, Baginski S. G. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 5 de julio de 2000; 97(14): 7981-6. Cleve y col., "Derivate des Imidazo[4.5-b]-und Imidazo[4.5-c]pyridins", 747: 158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, y col., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3): 450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski y col., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48): 10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov y col., 23(1): 56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989. Además, véase el documento WO 05/063744.

Existe una necesidad de compuestos que tengan los atributos terapéuticos y/o profilácticos anti-VHC deseados, incluyendo una alta potencia, selectividad y biodisponibilidad oral (adecuada para la administración una o dos veces al día), baja toxicidad (incluyendo un funcionamiento aceptable en el ensayo de pinzamiento zonal de hERG, ausencia de edema por permeabilidad pulmonar, y ningún efecto sobre el intervalo QT), mínima o ninguna activación metabólica/formación de aducto de glutationa, ninguna evidencia de genotoxicidad, baja renovación metabólica y baja eliminación del plasma, eficacia de amplio espectro frente a genotipos del VHC (en especial 1a y 2b, 2, 3 y 4), eficacia frente a las mutaciones de resistencia del VHC (solapamiento limitado en los perfiles de resistencia con otros inhibidores de NS5B no nucleósidos en los ensayos clínicos), y compatibilidad con otros productos terapéuticos para el VHC, tales como interferón y ribavirina. El perfil de seguridad debe permitir la dosificación crónica durante períodos de al menos 1 año.

Sumario de la invención

De acuerdo con los progresos de los objetos anteriores de esta invención, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (1):

junto con sus sales y solvatos. IUPAC: 5-({6-[2,4-bis(trifluorometil)-fenil]-piridazin-3-il}-metil)-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina. CAS: 5H-imidazo-[4,5-c]-piridina, 5-[[6-[2,4-bis-(trifluorometil)-fenil]-piridazin-3-il]-metil]-2-(2-fluorofenilo).

El compuesto (1) es útil para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección por el VHC en un mamífero (más específicamente un ser humano).

Otra realización de esta invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1):

que comprende (a) hacer reaccionar 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluoro-fenil)-5H-imidazo-[4,5-c)-piridina con ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico en presencia de un disolvente que tiene la estructura R¹OR²O(R⁴ O)_aR³, en la que cada uno de R¹, R², R³ y R⁴ se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).

En otra realización para la preparación del compuesto (1), se proporciona un procedimiento que comprende proporcionar el intermedio (2):

acoplar ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico con 3-cloro-6-metil-piridazina para producir el compuesto (2a):

tratar el compuesto (2a) con un agente de cloración para producir...

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1):

que comprende (a) hacer reaccionar 5-[6-cloro-piridazin-3-ilmetil]-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo-[4,5-c]-piridina con ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico en presencia de un disolvente que tiene la estructura R¹OR²O(R⁴ O)_aR³, en la que cada uno de R¹, R², R³ y R⁴ se selecciona independientemente a partir de alquilo C1-C6 y a es 0 ó 1, y (b) recuperar el compuesto (1).

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que a es 0.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el disolvente es dimetoxietano.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que a es 1.

5. Un compuesto que tiene la fórmula (1):

y las sales y solvatos del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de la base libre.

7. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de un solvato.

8. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de una suspensión.

9. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de una suspensión en un medio acuoso.

10. El compuesto de la reivindicación 5 en forma de una solución.

11. El compuesto de la reivindicación 10 en solución con un ácido graso C6-C18.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que el ácido graso es ácido oleico o ácido láurico.

13. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 5 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. La composición de la reivindicación 13, en la que el excipiente es un ácido graso C6-C18.

15. La composición de la reivindicación 14, que es una solución acuosa y en la que el ácido graso es ácido oleico.

16. Un procedimiento de la reivindicación 5 para uso como una medicina.

17. El compuesto de la reivindicación 5 para uso en un procedimiento para la prevención o tratamiento de una infección por VHC en un mamífero.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que el mamífero es un ser humano.

19. El compuesto de la 17 ó 18 para uso junto con una dosis terapéuticamente eficaz de otro agente para el tratamiento o profilaxis de una infección por VHC.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que el agente es un interferón.

21. El compuesto de la reivindicación 19 ó 20, en el que la dosis terapéuticamente eficaz es de 0,5-5,0 mg/kg dos veces al día.

22. El compuesto de la reivindicación 20, en el que la dosis es de 0,7-2,2 mg/kg dos veces al día.

23. Un procedimiento para la preparación del compuesto (1) que comprende proporcionar el intermedio (2):

acoplar ácido 2,4-bis-(trifluorometil)-fenilborónico a 3-cloro-6-metil-piridazina para producir el compuesto (2a):

tratar el compuesto (2a) con un agente de cloración, para producir el agente de alquilación (3):

y utilizar el agente de alquilación (3) para alquilar el intermedio (2) en condiciones básicas para producir el compuesto (1):

24. Un compuesto de fórmula (3):

y sus análogos sustituidos con metilo en lugar de clorometilo y bromo, flúor o yodo en lugar de cloro.