COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN SALES CRISTALINAS DE ACIDO 7-(4-(4-FLUOROFENIL)-6-ISOPROPIL-2-(METIL(METILSULFONIL)AMINO)PIRIMIDIN-5-IL)-(3R-5S)-3,5-DIHIDROXIHEPT-6-ENOICO.

Composiciones farmacéuticas que contienen sales cristalinas de ácido 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R-5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, y más en particular a nuevas sales cristalinas del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico de fórmula que son útiles como inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y como productos intermedios en la preparación, por ejemplo, de sales de calcio no cristalinas del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico de fórmula La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen sales cristalinas, así como a procedimientos para la preparación de sales cristalinas. La invención se refiere además a métodos de tratamiento usando las sales cristalinas de afecciones médicas en las que está implicada la HMG-CoA reductasa, por ejemplo la hiperlipidemia, hipercolesterolemia y aterosclerosis, y al uso de sales cristalinas en la preparación de un medicamento. La invención se refiere además al uso de sales cristalinas en la preparación de la sal de calcio no cristalina del ácido (E)- 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. La solicitud de patente europea, publicación nº 521471 (en lo sucesivo EPA 521471), describe una forma amorfa (polvo) de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]- (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y la sal de sodio se obtiene en la misma en forma de cristales en polvo. Estas sales son inhibidores de la HMG-CoA reductasa y la sal de calcio se está sometiendo a ensayos clínicos. Una forma en polvo o amorfa de un compuesto destinado a uso farmacéutico, puede dar lugar a problemas en la preparación y por lo tanto es necesario identificar sales alternativas del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que sean cristalinas. Dichas sales cristalinas, en general, se pueden purificar más fácilmente que una forma amorfa y pueden tener otras propiedades ventajosas, por ejemplo, en relación con su forma cristalina particular y/o sus características de solubilidad y/o su falta de higroscopicidad y/o sus características de estabilidad, incluyendo sus propiedades de estabilidad térmica y/o su capacidad para sufrir degradación oxidativa. También se encuentran dificultades para obtener la sal de calcio amorfa usando el procedimiento descrito en el documento EPA 521471, debido a la dificultad de la purificación de la sal de sodio precursora 2 ES 2 335 542 T3 que proviene de su forma física. Otra característica de las sales cristalinas es que también se pueden usar ventajosamente como productos intermedios en la fabricación de la sal de calcio no cristalina, para permitir el aislamiento de la sal de calcio no cristalina con un nivel de pureza y uniformidad adecuados para satisfacer los exigentes requisitos y especificaciones farmacéuticos. Los autores de la invención han descubierto ahora nuevas sales cristalinas del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, que proporcionan una base para la presente invención. De acuerdo con la invención, se proporciona una sal cristalina del compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)- 6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, en el que la sal es una sal de amonio (NH4 + ), metilamonio (CH3NH3 + ), etilamonio (CH3CH2NH3 + ), dietanolamonio [(HOCH2CH2)2NH2 + ], tris(hidroximetil)metilamonio [(HOCH 2) 3CNH 3 + ], bencilamonio (C6H 5CH 2NH 3 + ), 4-metoxibencilamonio (4-CH3O- C 6H 5CH 2NH3 + ), litio (Li + ) o magnesio (Mg 2+ ). Las sales cristalinas de la invención se describen en los ejemplos en lo sucesivo. Aspectos independientes de la invención comprenden: (1) una sal de amonio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 y 27,2º; (2) una sal de metilamonio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-(3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 y 25,9º; (3) una sal de etilamonio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 y 25,8º; (4) una sal de dietanolamonio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 y 25,0º; (5) una sal de tris(hidroximetil)metilamonio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 y 24,9º; (6) una sal de bencilamonio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 y 26,8º; (7) una sal de 4-metoxibencilamonio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 y 24,5º; (8) una sal de litio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin- 5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 y 28,0º; y (9) una sal de magnesio cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 y 23,0º. La sal de tris(hidroximetil)metilamonio descrita antes, es una sal cristalina particularmente preferida que tiene características físicas particularmente ventajosas, por ejemplo, tiene propiedades térmicas ventajosas, no es higroscópica y tiene un perfil de solubilidad ventajoso. Los espectros de difracción de rayos X de polvo se determinaron preparando una muestra de la sal cristalina en pastillas de monocristal de silicio (SSC) Siemens y extendiendo la muestra en una capa fina con ayuda de un portaobjetos. La muestra se hizo girar a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística del recuento) y se irradió con rayos X generados con un tubo de cobre de foco fino largo funcionando a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1,5406 angstroms. La fuente de rayos X colimada se pasó por un conjunto de rendijas de divergencia variables automáticas de V20 y la radiación reflejada se dirigió por una rendija antidispersión de 2 mm y una rendija del detector de 0,2 mm. La muestra se expuso durante 4 segundos por 0,02 grados de incremento 2-zeta (modo de barrido continuo) a lo largo del intervalo de 2 grados a 40 grados 2-zeta en el modo zeta-zeta. El tiempo de registro 3 ES 2 335 542 T3 fue 2 horas 6 minutos y 40 segundos. El instrumento estaba equipado con un contador de centelleo como detector. El control y captura de datos se hizo mediante una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0 funcionando con el software Diffract+. Los espectros de difracción de rayos X de polvo para las muestras típicas de las sales (1) a (9) anteriores se muestran en las figuras en lo sucesivo. Se entenderá que los valores de 2-zeta del patrón de difracción de rayos X de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por lo tanto los valores mencionados no deben considerarse como absolutos. Un...

1. Una composición farmacéutica que comprende una sal de amonio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 y 27,2º, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 2. Una composición farmacéutica que comprende una sal de metilamonio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 y 25,9º, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 3. Una composición farmacéutica que comprende una sal de etilamonio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 y 25,8º, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 4. Una composición farmacéutica que comprende una sal de tris(hidroximetil)metilamonio del ácido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 y 24,9º, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 5. Una composición farmacéutica que comprende una sal de bencilamonio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 y 26,8º, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 6. Una composición farmacéutica que comprende una sal de 4-metoxibencilamonio del ácido 4(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 y 24,5º, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende mezclar una sal cristalina del compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, en el que la sal es una sal de amonio, metilamonio, etilamonio, tris(hidroximetil)metilamonio, bencilamonio o 4-metoxibencilamonio, con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 8. El uso de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento. 9