COMPOSICION Y PROCEDIMIENTOS INMUNOLOGICOS.
Uso de una primera composición que comprende un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica un antígeno bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho plásmido de ADN en la preparación de un medicamento para inducir una respuesta inmunitaria específica del antígeno en un sujeto mamífero,
en el que la inducción de dicha respuesta inmunitaria específica del antígeno comprende
(a) administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de dicha primera composición; y
(b) administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una segunda composición que comprende un virus de la estomatitis vesicular (VSV) recombinante que comprende una secuencia de ácidos nucleicos que codifica dicho antígeno bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho VSV recombinante
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/006089.
Solicitante: WYETH LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: FIVE GIRALDA FARMS,MADISON, NJ 07940.
Inventor/es: ELDRIDGE, JOHN, H., ISRAEL,ZIMRA,R, EGAN,MICHAEL,A, UDEM,STEPHEN A.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Citoquinas; Linfoquinas; Interferones.
- A61K39/21 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Retroviridae, p. ej. virus de la anemia infecciosa equina.
- C12N15/86 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Vectores virales.
Clasificación PCT:
- A61K39/205 A61K 39/00 […] › Rhabdoviridae, p. ej. virus de la rabia.
Clasificación antigua:
- A61K39/205 A61K 39/00 […] › Rhabdoviridae, p. ej. virus de la rabia.
Fragmento de la descripción:
Composición y procedimientos inmunológicos.
Antecedentes de la invención
Para mejorar la eficacia de composiciones inmunogénicas se han descrito una variedad de composiciones inmunogénicas y procedimientos que usan composiciones de proteína, composiciones basadas en plásmido y construcciones de virus recombinantes como composiciones inmunogénicas. Estudios previos han demostrado que las composiciones inmunogénicas basadas en plásmido, tras aplicación sistémica, favorecen al sistema inmune sistémico para una segunda inmunización sistémica con un antígeno tradicional, tal como una proteína o un virus recombinante (véase, por ejemplo, Xiang y col., 1997 Springer Semin. Immunopathol., 19: 257-268; Schneider, J. y col., 1998 Nature Med., 4: 397; y Sedeguh, M. y col., 1998 Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 95: 7648; Rogers, W. O. y col., 2001 Infec. & Immun., 69 (9): 5565-72; Eo, S. K., y col., 2001 J. Immunol., 166 (9): 5473-9; Ramshaw I. A. y Ramsay, A. J., 2000 Immunol. Today, 21 (4): 163- 5). Para una revisión de los sistemas conocidos de administración de vacunas con respecto al VIH, véase Sutter y col., 2001 AIDS 15 (suplemento 5): 139-145.
Un régimen de cebador de ADN/estímulo con vector vivo frecuentemente usado implica virus vacunas para el estímulo. Ejemplos en la bibliografía reciente incluyen inmunización para virus de inmunodeficiencia humano (VIH) (Hanke T. y col., 2002 Vaccine 20 (15): 1995-8; Amara R. R. y col., 2002 Vaccine 20 (15): 1949-55; Wee E. G. y col., 2002 J. Gen. Virol., 83 (Pt 1): 75-80; Amara R. R. y col., 2001 Science 292 (5514): 69-74). Se han descrito que inmunizaciones con cebador-estímulo con ADN y vectores de virus vacunas modificados que expresan antígenos tales como glicoproteína D del virus del herpes simple tipo 2, antígeno P36/LACK de Leishmania infantum, antígeno TRAP de Plasnaodium falciparuna, antígenos VIH/VIS, antígenos de tuberculosis murina, y antígenos de la gripe, dan lugar a respuestas a anticuerpo y citoquina específicas (véase, por ejemplo, Meseda C. A. y col., 2002 J. Infect. Dis., 186 (8): 1065-73; Amara R. R. y col., 2002 J. Virol., 76 (15): 7625-31; Gonzalo R. M. y col., 2002 Vaccine, 20 (7-8): 1226-31; Schneider J. y col., 2001 Vaccine, 19 (32): 4595-602; Hel Z. y col., 2001 J. Immunol., 167 (12): 7180-91; McShane H. y col., 2001 Infec. & Immun., 69 (2): 681-6 y Degano P. y col 1999 Vaccine, 18 (7-8): 623-32 influenza and malaria models).
Se ha descrito recientemente que regímenes de inmunización genética con cebado-estímulo con adenovirus de plásmido inducen inmunidad frente a tumor específico de alfa-fetoproteína y protegen al cerdo de peste porcina clásica (véase, por ejemplo, Meng W. S. 2001 Cancer Res., 61 (24): 8782-6; Hammond, J. M. y col., 2001 Vet. Microbio., 80 (2): 101-19; y patente de Estados Unidos nº 6.210.663).
Se han descrito otros regímenes de cebado de plásmido de ADN-estímulo con virus. Véase, por ejemplo, Matano T. y col., 2001 J. Virol., 75 (23): 11891-6 (a DNA prime/Sendai virus vector boost). El cebado de ADN con estímulo de poxvirus recombinante se ha descrito para tratamiento de VIH-1 (véase, por ejemplo, Kent, S. J. y col., 1998 J. Virol., 72: 10180-8; Robinson, H. L. y col., 1999 Nat. Med., 5: 526-34; y Tartaglia, J. y col., 1998 AIDS Res. Human Retrovirus., 14: páginas 291-8).
Los vectores VSV recombinantes se han descrito en Haglund y col., 2002 Journal of Virology 76(6):2730-2738, y los documentos WO 96/34625 y WO 02/097091. Aunque se están evaluando una pluralidad de regímenes de cebado con ADN/estímulo viral, los regímenes de inmunización descritos en la actualidad presentan varias desventajas. Por ejemplo, algunos de los virus anteriormente indicados provocan síntomas de enfermedad en sujetos; otros pueden dar lugar a recombinación in vivo. Aún otros virus son difíciles de preparar y/o presentan una capacidad limitada para aceptar genes extraños. Aún otros virus tienen desventajas provocadas por inmunidad de vector pre-existente significativa en el hombre, y otras implicaciones de seguridad.
Aún permanece la necesidad en la técnica de regímenes de inmunización nuevos y útiles que puedan generar mayores niveles de respuestas inmunes celulares y humorales a los antígenos en cuestión y cumplan los requerimientos de seguridad, facilidad de preparación y la capacidad de superar la respuesta inmune natural de huéspedes mamíferos para los vectores tras inmunización con reforzadores.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento, composición y kit nuevos para la inducción en un sujeto mamífero de una respuesta inmune contra un antígeno patógeno u otro antígeno mediante un régimen cebado/estímulo que muestra una estimulación sinérgica sorprendente de respuesta inmune celular frente al antígeno en comparación con los resultados obtenidos bien con el componente de plásmido de ADN o bien con el componente viral recombinante, cuando se administran de forma individual.
En una realización la invención proporciona un procedimiento nuevo de inducción de una respuesta inmune específica del antígeno en un sujeto mamífero. El procedimiento implica la administración al sujeto de una cantidad efectiva de una primera composición que comprende un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica un antígeno bajo el control de secuencias regulatorias que dirigen la expresión del mismo en una célula de mamífero por parte del plásmido de ADN. El procedimiento implica además la administración al sujeto de una cantidad efectiva de una segunda composición que comprende un virus de la estomatitis vesicular recombinante (VSVr) que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica el antígeno bajo el control de secuencias regulatorias que dirigen la expresión del mismo en la célula de mamífero por parte del VSVr. En una realización el VSV recombinante es un virus competente de replicación, atenuado. En otra realización el VSV recombinante es un virus no replicante. Las administraciones de la primera y segunda composición pueden ser en cualquier orden. Además la invención contempla administraciones múltiples de una de las composiciones seguidas de administraciones múltiples de la otra composición. En una realización se administra conjuntamente preferiblemente una citoquina.
En otra realización la invención proporciona una composición inmunogénica para inducir una respuesta inmune específica del antígeno frente a un antígeno en un sujeto mamífero. La composición inmunogénica comprende una primera composición que comprende un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica el antígeno bajo el control de secuencias regulatorias que dirigen la expresión del mismo por parte del plásmido de ADN. Esta composición también incluye al menos un componente de replicación, virus de la estomatitis vesicular (VSV) recombinante que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica el mismo antígeno bajo el control de secuencias regulatorias que dirigen la expresión del mismo por parte del VSV recombinante.
En otra realización más la invención proporciona un kit para uso en un procedimiento terapéutico o profiláctico de inducción de un mayor nivel de respuesta inmune específica del antígeno en un sujeto mamífero. El kit incluye, entre otros, al menos una primera composición que comprende un plásmido de ADN que comprende secuencia de ADN que codifica un antígeno bajo el control de secuencias regulatorias que dirigen la expresión del mismo en una célula de mamífero; al menos una segunda composición que comprende un componente de replicación, virus de la estomatitis vesicular recombinante (VSVr) que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica dicho antígeno bajo el control de secuencias regulatorias que dirigen la expresión del mismo en dicha célula de mamífero, e instrucciones para poner en práctica el procedimiento citado anteriormente.
En otra realización la invención proporciona el uso de la composición inmunogénica descrita anteriormente o componentes de la misma en la preparación de un medicamento para la inducción de una respuesta inmune en un animal frente al antígeno usado en la composición.
Otros aspectos y realizaciones de la presente invención se describen en la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A es un diagrama esquemático de un ADN de plásmido ilustrativo...
Reivindicaciones:
1. Uso de una primera composición que comprende un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica un antígeno bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho plásmido de ADN en la preparación de un medicamento para inducir una respuesta inmunitaria específica del antígeno en un sujeto mamífero, en el que la inducción de dicha respuesta inmunitaria específica del antígeno comprende
2. Uso de una segunda composición que comprende un virus de la estomatitis vesicular (VSV) recombinante que comprende una secuencia de ácidos nucleicos que codifica dicho antígeno bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho VSV recombinante en la preparación de un medicamento para inducir una respuesta inmunitaria específica del antígeno en un sujeto mamífero, en el que la inducción de dicha respuesta inmunitaria específica del antígeno comprende
3. Uso de
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho VSV es competente de replicación o no replicante.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha primera composición se administra a dicho sujeto al menos una vez antes de la administración de dicha segunda composición.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha segunda composición se administra a dicho sujeto al menos una vez.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha segunda composición se administra a dicho sujeto al menos una vez antes de la administración de dicha primera composición.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicha primera composición se administra a dicho sujeto al menos una vez.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento comprende además una citoquina y en el que (a) o (b) comprende además la administración de una cantidad eficaz de dicha citoquina a dicho mamífero.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha citoquina que se administra en (a) es una composición de ácido nucleico que comprende un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica una citoquina bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho plásmido de ADN.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha citoquina que se administra en (b) es una proteína.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que dicha citoquina se selecciona del grupo constituido por IL-12, IL-15, GM-CSF y una combinación de los mismos.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha secuencia que codifica la citoquina está presente en el mismo plásmido de ADN que dicha secuencia que codifica el antígeno o está presente en un plásmido de ADN diferente de dicho plásmido de ADN que codifica dicho antígeno.
14. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho antígeno es una proteína, polipéptido, péptido, un fragmento o una fusión de los mismos, en el que dicha proteína se deriva de un miembro seleccionado del grupo constituido por una bacteria, un virus, un hongo, un parásito, una célula cancerígena, un alérgeno y una automolécula.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho antígeno es un antígeno del virus de inmunodeficiencia humana o de simio que se selecciona del grupo constituido por gag, pol, env, nef, vpr, vpu, vif y tat y fragmentos inmunogénicos o fusiones de los mismos.
16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha primera composición comprende (i) un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica más de una copia igual o diferente de dicho antígeno o (ii) más de un plásmido de ADN, en el que cada plásmido de ADN codifica el mismo antígeno o un antígeno diferente.
17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento comprende además al menos dos de dichos VSV recombinantes y en el que (b) además comprende administrar al menos dos de dichos VSV recombinantes.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que cada VSV recombinante mencionado presenta (i) una proteína G de VSV diferente y serotipo de VSV diferente, pero la misma secuencia que codifica el antígeno, (ii) una secuencia de codificación del antígeno diferente, pero la misma proteína G de VSV, o (iii) una secuencia de codificación del antígeno diferente y una proteína G de VSV diferente.
19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha segunda composición comprende al menos dos de dichos VSVr, en el que cada VSVr porta un gen G de un serotipo de VSV diferente.
20. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la administración de dicha segunda composición comprende la administración en serie de al menos dos composiciones de VSVr.
21. Un kit para inducir una respuesta inmunitaria específica del antígeno en un sujeto mamífero que comprende
al menos una primera composición que comprende un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica un antígeno bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho plásmido de ADN; y
al menos una segunda composición que comprende un virus de estomatitis vesicular (VSV) recombinante que comprende una secuencia de ácidos nucleicos que codifica dicho antígeno bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho VSV recombinante.
22. El kit de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicho VSV es competente de replicación o no replicante.
23. El kit de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende además una composición de citoquina.
24. El kit de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha composición de citoquina comprende una composición de ácidos nucleicos que comprende un plásmido de ADN que comprende una secuencia de ADN que codifica dicha citoquina bajo el control de secuencias reguladoras que dirigen la expresión del mismo mediante dicho plásmido de ADN.
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