Una composición de liberación sostenida o prolongada para su administración oral para alterar los niveles de lípidos séricos en un individuo sin provocar hepatotoxicidad,

rabdomiolisis o miopatía inducidas por el fármaco, comprendiendo la composición desde 250 mg hasta 3000 mg de ácido nicotínico o un compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el organismo seleccionado de tartrato de alcohol nicotinílico, hexanicotinato de d-glucitol, nicotinato de aluminio, niceritrol, nicotinato de d,l-alfa-tocoferilo, ácido 6-OH-nicotínico, ácido nicotinaria, nicotinamida, N-óxido de nicotinamida, 6-OH-nicotinamida, NAD, N-metil-2-pirridin-8-carboxamida, N-metil-nicotinamida, N-ribosil-2-piridona-5-carbóxido, N-metil-4-piridona-5-carboxamida, bradilian, sorbinicato, hexanicita, ronitol, y ésteres de alcohol metílico, etílico, propílico o butílico de ácido nicotínico o combinaciones de los mismos, revestidos con un revestimiento de liberación inmediata desde 0,1 mg hasta 80 mg de un inhibidor de HMG-CoA reductasa

Composición que comprende un inhibidor de HMG-CoA y un compuesto de ácido nicotínico para tratrar la hiperlipidemia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a combinaciones farmacéuticas para su administración oral que comprenden ácido nicotínico o un compuesto de ácido nicotínico o mezclas de los mismos en una forma de liberación prolongada e inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril co-enzima A (HMG-CoA) reductasa en una forma de liberación inmediata, que son útiles para alterar los niveles de lípidos séricos en sujetos cuando se administran una vez al día como una dosis única durante las horas de la tarde, sin provocar hepatotoxicidad, miopatía o rabdomiolisis inducidas por el fármaco. Pueden proporcionarse procedimientos de administración de una dosificación oral a sujetos de tales combinaciones farmacéuticas una vez al día como una dosis única durante las horas de la tarde para alterar sus niveles de lípidos séricos para tratar, por ejemplo, la hiperlipidemia y aterosclerosis, sin provocar hepatotoxicidad, miopatía o rabdomiolisis inducidas por el fármaco.

Antecedentes

La hiperlipidemia o una elevación de los lípidos séricos está asociada con un aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular y aterosclerosis. Las formas específicas de hiperlipidemia incluyen, por ejemplo, hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia familiar, dislipidemia diabética, dislipidemia nefrótica e hiperlipidemia combinada familiar. La hipercolestorolemia se caracteriza por una elevación en el lipoproteína de baja densidad-colesterol sérico y colesterol sérico total. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL-colesterol) transportan colesterol en la sangre. La disbetalipoproteinemia familiar, también conocida como hiperlipidemia de tipo III, se caracteriza por una acumulación de partículas de lipoproteína de muy baja densidad-colesterol (VLDL-colesterol) denominadas beta-VLDL en el suero. También asociada con este estado, hay una sustitución de apolipoproteína E3 normal por la isoforma anómala apolipoproteína E2. La dislipidemia diabética se caracteriza por múltiples anomalías de lipoproteínas, tales como una sobreproducción de VLDL-colesterol, lipólisis anómala de triglicéridos de VLDL, reducción de la actividad de receptores de LDL-colesterol y, en ocasiones, hiperlipidemia tipo III. La dislipidemia nefrótica es difícil de tratar e incluye frecuentemente hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. La hiperlipidemia combinada familiar se caracteriza por múltiples fenotipos de hiperlipidemia, es decir, tipo IIa, IIb, IV, V o hiperapobetalipoproteinemia.

Es bien conocido que la probabilidad de enfermedad cardiovascular puede disminuirse si pueden reducirse los lípidos séricos, y en particular LDL-colesterol. También es bien conocido que puede retrasarse la evolución de la aterosclerosis o puede inducirse la regresión de la aterosclerosis si pueden reducirse los lípidos séricos. En tales casos, los individuos con diagnóstico de hiperlipidemia o hipercolesterolemia deben considerar la terapia hipolipemiante para retrasar la evolución o inducir la regresión de la aterosclerosis para los fines de reducir su riesgo de enfermedad cardiovascular, y en particular arteriopatía coronaria.

La hipertrigliceridemia es también un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular, tal como arteriopatía coronaria. Muchas personas con hiperlipidemia o hipercolesterolemia también tienen elevados niveles de triglicéridos. Se sabe que una reducción en los triglicéridos elevados puede dar como resultado la reducción secundaria de colesterol. Estos individuos también deben considerar la terapia hipolipemiante para reducir su triglicéridos elevados para los fines de reducir su incidencia de aterosclerosis y arteriopatía coronaria.

El colesterol se transporta en la sangre mediante complejos de lipoproteínas, tales como VLDL-colesterol, LDL-colesterol y lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-colesterol). La LDL transporta el colesterol en la sangre hasta los espacios subendoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos. Se cree que la peroxidación de LDL-colesterol dentro del espacio subendotelial de las paredes de los vasos sanguíneos conduce a la formación de placas de aterosclerosis. En cambio, se cree que el HDL-colesterol contrarresta la formación de placas y retrasa o previene la aparición de enfermedad cardiovascular y síntomas ateroscleróticos. Hasta la fecha se han identificado varios subtipos de HDL-colesterol, tales como HDL₁-colesterol, HDL₂-colesterol y HDL₃-colesterol.

En el pasado, se han propuesto numerosos procedimientos para reducir los niveles elevados de colesterol y para aumentar los niveles de HDL-colesterol. Normalmente, estos procedimientos incluyen dieta y/o administración diaria de agentes hipolipidémicos o que alteran los lípidos. Otro procedimiento propuesto se refiere a la degradación periódica del plasma mediante una sistema de filtración de flujo continuo, tal como se describe en la patente estadounidense número 4.895.558. Se han desarrollado varios tipos de agentes hipolipidémicos para tratar la hiperlipidemia o hipercolesterolemia o normolipidemia con diagnóstico de enfermedad cardiovascular. En general, estos agentes actúan (1) reduciendo la producción de los lípidos o lipoproteínas séricos, o (2) potenciando su eliminación del suero o plasma. Los fármacos que reducen la concentración de lípidos o lipoproteínas séricos incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa, la enzima que controla la tasa en la ruta biosintética del colesterol. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen mevastatina, patente estadounidense número 3.983.140, lovastatina, también denominada mevinolina, patente estadounidense número 4.231.938, pravastatina, patentes estadounidenses números 4.346.227 y 4.410.629, lactonas de pravastatina, patente estadounidense número 4.448.979, velostatina, también denominada sinvinolina, simvastatina, patentes estadounidenses números 4.448.784 y 4.450.171, rivastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Para otros ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa, véanse las patentes estadounidenses números 5.217.992; 5.196.440; 5.189.180; 5.166.364; 5.157.134; 5.110.940; 5.106.992; 5.099.035; 5.081.136; 5.049.696; 5.049.577; 5.025.017; 5.011.947; 5.010.105; 4.970.221; 4.940.800; 4.866.058; 4.686.237; 4.647.576; solicitudes europeas números 0142146A2 y 0221025A1; y publicaciones PCT números WO 86/03488 y WO 86/07054.

Otros fármacos que reducen el colesterol sérico incluyen, por ejemplo, ácido nicotínico, secuestrantes de ácidos biliares, por ejemplo, colestiramina, colestipol DEAE Sephadex (Secholex® y Polidexide®), probucol y compuestos relacionados tal como se da a conocer en la patente estadounidense número 3.674.836, lipostabil (Rhone-Poulanc), Eisai E5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402) tetrahidrolipstatina (THL), isitigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanimid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituidos), ronitol (que tiene un alcohol que corresponde a ácido nicotínico), neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria e ionenos tal como se da a conocer en la patente estadounidense número 4.027.009, derivados de polidialilmetilamina tal como se da a conocer en la patente estadounidense número 4.759.923, ácidos grasos omega-3 que se encuentran en diversos complementos de aceite de pescado, derivados de ácido fíbrico, por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato y clinofibrato, y otros agentes de reducción del colesterol sérico conocidos tales como los descritos en la patente estadounidense número 5.200.424; solicitud de patente europea número 0065835A1, patente europea número 164-698-A, patente británica número 1.586.152 y solicitud de patente británica número 2162-179-A.

El ácido nicotínico, también conocido como niacina, se ha usado durante muchos años en el tratamiento de hiperlipidemia o hipercolesterolemia. Se sabe desde hace mucho tiempo que este compuesto presenta los efectos beneficiosos de reducir el colesterol total, el VLDL-colesterol y los restos de VLDL-colesterol, el LDL-colesterol, los triglicéridos y la apolipoproteína a, conocida como Lp(a), en el cuerpo humano, mientras que aumenta el HDL-colesterol deseable.

El ácido nicotínico se ha administrado normalmente tres veces al día tras las comidas. Se sabe que este régimen...

1. Una composición de liberación sostenida o prolongada para su administración oral para alterar los niveles de lípidos séricos en un individuo sin provocar hepatotoxicidad, rabdomiolisis o miopatía inducidas por el fármaco, comprendiendo la composición desde 250 mg hasta 3000 mg de ácido nicotínico o un compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el organismo seleccionado de tartrato de alcohol nicotinílico, hexanicotinato de d-glucitol, nicotinato de aluminio, niceritrol, nicotinato de d,l-alfa-tocoferilo, ácido 6-OH-nicotínico, ácido nicotinaria, nicotinamida, N-óxido de nicotinamida, 6-OH-nicotinamida, NAD, N-metil-2-pirridin-8-carboxamida, N-metil-nicotinamida, N-ribosil-2-piridona-5-carbóxido, N-metil-4-piridona-5-carboxamida, bradilian, sorbinicato, hexanicita, ronitol, y ésteres de alcohol metílico, etílico, propílico o butílico de ácido nicotínico o combinaciones de los mismos, revestidos con un revestimiento de liberación inmediata desde 0,1 mg hasta 80 mg de un inhibidor de HMG-CoA reductasa.

2. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona de atorvastatina, cerivastatina, flurastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina.

3. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es lovastatina.

4. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de HMG-CoA reductasa es simvastatina.

5. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 1, que comprende además un agente de hinchamiento o de liberación sostenida que está combinado con el ácido nicotínico o compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el organismo de manera que cuando la composición se administra por vía oral al paciente, el agente de hinchamiento o de liberación sostenida se hincha a lo largo del tiempo en el tubo gastrointestinal del paciente de modo que se libera el ácido nicotínico o compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el organismo a lo largo de un periodo de tiempo.

6. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 5, en la que el agente de hinchamiento o de liberación sostenida es hidroxipropilmetilcelulosa, que está presente en una cantidad desde el 5% hasta el 50% partes en peso por 100 partes en peso de la composición.

7. Una composición de liberación sostenida o prolongada según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un aglutinante.

8. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 7, en la que el aglutinante es povidona, que está presente en una cantidad desde el 1% hasta el 5% en peso por 100 partes en peso de la composición.

9. Una composición de liberación sostenida o prolongada según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un lubricante en una cantidad desde el 0,5% hasta el 2,0% en peso por 100 partes en peso de la composición.

10. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 9, en la que el lubricante es ácido esteárico.

11. Una composición de liberación sostenida o prolongada según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el revestimiento comprende además un plastificante, un agente de revestimiento y/o de formación de película y un agente colorante.

12. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 11, en la que el plastificante está presente en una cantidad desde el 0,01% hasta el 5% en peso de la composición.

13. Una composición de liberación sostenida o prolongada según la reivindicación 11, en la que el plastificante es polietilenglicol.

14. Una composición de liberación sostenida o prolongada según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 13, en forma de un comprimido revestido.

15. Una composición de liberación sostenida o prolongada según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 14, administrándose la composición por vía oral una vez al día durante las horas de la tarde o antes o en el momento de acostarse.