COMPOSICION PLASTICA ANTIMICROBIANA CON UNA TASA BAJA DE ELUCION Y ACTIVIDAD PROLONGADA.

Composición plástica que contiene un elastómero termoplástico seleccionado del grupo que se compone de copolíéster,

bloques de poliéter-amidas y poliuretanos termoplásticos y al menos una sustancia activa del grupo de los bis-(4-substituidos-amino-1-piridinio)-alcanos

Composición plástica antimicrobiana con una tasa baja de elución y actividad prolongada.

La presente invención se refiere a composiciones plásticas antimicrobianas a partir de elastómeros termoplásticos (TPE), particularmente poliuretanos termoplásticos, y al menos una sustancia activa antimicrobiana del grupo de los bis-(4-amino-1-piridinio)-alcanos, especialmente octinidina, la elaboración de estas composiciones así como el uso de estas composiciones plásticas para catéteres y otros productos industriales médicos.

Ya no puede concebirse la vida actualmente sin la aplicación de materiales poliméricos orgánicos. Las piezas formadas a partir de materiales orgánicos, en las diferentes condiciones de su aplicación, son susceptibles por naturaleza a la colonización por parte de microorganismos de diferentes tipos, como por ejemplo bacterias, virus u hongos. Esto conduce a riesgos higiénicos y médicos en el ambiente de la pieza y también en la aptitud para el uso de la pieza misma, esto último en el caso de degradación microbiológica no deseada del material.

En particular, la aplicación de materiales poliméricos para propósitos diagnósticos y terapéuticos ha conducido a un salto tecnológico en la medicina moderna. Por otra parte, el uso frecuente de estos materiales en la medicina ha conducido a un aumento dramático de las así llamadas infecciones por cuerpos extraños o infecciones asociadas a los polímeros.

Además de complicaciones traumáticas y tromboembólicas, las infecciones asociadas a catéteres, incluyendo hasta la sepsis, son un problema grave en la aplicación de catéteres con permanencia intravenosa (Venous Access Devices) en la medicina, en particular en cuidados intensivos.

Numerosos estudios han dado como resultado que los estafilococos negativos a coagulasa, el germen estafilococo aureus transitorio, el estafilococo de epidermis y diferentes especies de candida son los causantes principales de las infecciones asociadas a los catéteres. Durante la aplicación del catéter, estos microorganismos, que se encuentran presentes en la piel de manera ubicua o natural, penetran la barrera fisiológica de la piel y alcanzan de esta manera la región subcutánea y, eventualmente, el torrente sanguíneo. La adhesión de las bacterias en la superficie plástica se considera como el paso esencial de en la patogénesis de infecciones por cuerpos ajenos. Después de la adhesión de gérmenes de la piel en la superficie del plástico comienza la proliferación de las bacterias con la colonización del polímero. Con esto se da la producción de una biopelícula mediante excreción bacteriana de glicocalix.

La bio-película soporta la adhesión de los agentes patógenos y los protege del ataque de determinadas células del sistema inmune. Para esto, la película forma una barrera impenetrable para muchos antibióticos. Después de una proliferación reforzada de los gérmenes patógenos en la superficie polimérica, finalmente puede llegarse a una bacteriemia séptica. Para la terapia de infecciones de este tipo se necesita retirar el catéter infectado puesto que una quimioterapia con antibióticos requeriría dosis altas de manera no fisiológica.

La incidencia de infecciones inducidas por bacterias en el caso de catéteres venosos centrales se encuentra en promedio en alrededor de 5%. En total, los catéteres venosos centrales son responsables por cerca del 90% de todos los casos de sepsis en los cuidados intensivos. Por esto, el uso de catéteres venosos centrales involucra no solo un alto riesgo de infección para los pacientes, sino que ocasiona también gastos terapéuticos de seguimiento enormemente altos (tratamiento subsiguiente, tiempos de permanencia prolongados en la clínica, opcionalmente invalidez, muerte).

Mediante medidas pre-, peri- o postoperatorias (por ejemplo, medidas higiénicas, etc.) esta problemática puede resolverse solo parcialmente. Una estrategia racional para la prevención de infecciones asociadas a polímeros consiste en la modificación de los materiales poliméricos utilizados. Debe ser objetivo de esta modificación la inhibición de la adhesión de bacterias o de la proliferación de las bacterias ya adheridas para de esta manera impedir de manera causal infecciones por cuerpos extraños. Esto puede lograrse mediante incorporación, por ejemplo, de un agente quimioterapéutico adecuado en la matriz polimérica (por ejemplo, antimicrobióticos tales como antibióticos y antisépticos), siempre que el ingrediente activo incorporado también puede difundirse hacia afuera de la matriz polimérica. En este caso la liberación del ingrediente activo antimicrobiano puede extenderse por un lapso de tiempo más largo para que pueda evi- tarse la adhesión de microbios o bacterias en el polímero por un lapso de tiempo más largo de manera correspondiente.

Ya son conocidos métodos para la elaboración de polímeros dotados con agentes antimicrobianos. Por medio de estos se introducen los microbicidas a la superficie o a una capa de la superficie sobre o en la pieza polimérica. Para los poliuretanos termoplásticos usados particularmente para aplicaciones médicas se han descrito las siguientes técnicas:

A manera de ejemplo, de la EP 0 550 875 BI se infiere un método para introducir (impregnación) ingredientes activos a la capa externa de artículos médicos. En este caso el dispositivo implantable hecho de material polimérico se hincha en un solvente adecuado. La matriz polimérica se modifica de tal modo que una sustancia activa farmacéutica, o una combinación de sustancias activas, pueda penetrar el material polimérico del implante. Después de retirar el solvente, la sustancia activa se incluye en la matriz polimérica. Después del contacto con el medio fisiológico se libera por difusión la sustancia activa contenida en el dispositivo implantable. El perfil de liberación puede ajustarse mediante la selección del solvente y mediante la variación de las condiciones experimentales dentro de ciertos límites.

En la US P 5,019,096 se mencionan a manera de ejemplo materiales poliméricos para aplicaciones médicas que tienen recubrimientos con contenido de sustancia activa. Se describen métodos para la elaboración de los recubrimientos efectivos de manera antimicrobiana y métodos para la aplicación sobre las superficies de dispositivos médicos. Los recubrimientos están compuestos de una matriz polimérica, en particular de poliuretanos, siliconas o polímeros biodegradables, y de una sustancia efectiva de manera antimicrobiana, preferiblemente una combinación sinérgica de una sal de plata con clorhexidina o un antibiótico.

La US P 5,281,677 describe mezclas de TPU que se emplean preferiblemente para la elaboración de catéteres vasculares de múltiples lúmenes. Se menciona que los cuerpos moldeados también pueden contener una sustancia activa antimicrobiana que puede estar distribuida equilibradamente (bulk- distributed) en uno de los poliuretanos antes del proceso de fusión.

La US P 6,120,790 describe resinas termoplásticas que contienen sustancias activas antimicrobianas o fungistáticas y el polímero contiene una cadena polietérica como unidad estructural. Como sustancias activas entre los compuestos orgánicos también se tomaron en consideración piridinas sin que estas se hayan especificado a manera de ejemplo.

La EP 927 222 A1 describe la introducción de sustancias efectivas como antitrombóticos o antibióticos a la mezcla de reacción para la elaboración de un TPU.

La WO 03/009879 A1 describe productos médicos con microbicidas en la matriz polimérica en la cual la superficie se modifica con sustancias de superficie biológica activa (en inglés: biosurfactants). Las sustancias activas pueden introducirse al polímero mediante técnicas diferentes. Las sustancias con superficie activa sirven para la disminución de la adhesión de las bacterias sobre la superficie de los cuerpos moldeados.

US P 5,906,825 describe polímeros, entre ellos también poliuretanos,...

1. Composición plástica que contiene un elastómero termoplástico seleccionado del grupo que se compone de copolíéster, bloques de poliéter-amidas y poliuretanos termoplásticos y al menos una sustancia activa del grupo de los bis-(4-substituidos-amino-1-piridinio)-alcanos.

2. Composición plástica según la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa se selecciona del grupo que se compone de sustancias de las fórmulas generales (I) y (II)

en las cuales

Y representa un grupo alquileno con 4 a 18 átomos de carbono,

R representa alquilo de C₆-C₁₈, cicloalquilo de C₅-C₇ o fenilo sustituido por un átomo de halógeno y

A representa dos aniones monovalentes o un anión bivalente.

3. Composición plástica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la concentración de la sustancia activa es suficiente para que por un largo tiempo se suprima o se reduzca significativamente la colonización de gérmenes.

4. Composición plástica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la concentración de la sustancia activa es de 0,01 a 5 por ciento en peso con respecto a la sustancia activa y elastómero termoplástico.

5. Composición plástica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se compone de poliuretano termoplástico y dihidrocloruro de ocnetidina.

6. Método para la elaboración de una composición plástica según una de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende la extrusión de una fusión de sustancia activa y elastómero termoplástico.

7. Cuerpos moldeados que contienen una composición plástica según una de las reivindicaciones 1 a 5.