Composición de micropartículas biocompatibles de ácido algínico para la liberación controlada de principios activos por vía intravenosa.

La presente invención se refiere una composición biocompatible que comprende micropartículas del ácido algínico o sus sales y un principio activo. Más en particular, la presente invención se refiere a micropartículas para la encapsulación de un principio activo que va a ser administrado por vía intravenosa a un paciente que lo necesite. Dichas micropartículas que tienen una combinación de tamaño adecuada para lograr un incremento, de la vida media o permanencia del principio activo en sangre, con una baja captación hepática y un rápido aclaramiento celular cuando son administradas por vía intravenosa

Composición de micropartículas biocompatibles de ácido algínico para la liberación controlada de principios activos por vía intravenosa.

La presente invención se refiere una composición biocompatible que comprende micropartículas del ácido algínico o sus sales y un principio activo. Más en particular, la presente invención se refiere a micropartículas para la encapsulación de un principio activo que va a ser administrado por vía intravenosa a un paciente que lo necesite. Dichas micropartículas que tienen una combinación de tamaño adecuada para lograr un incremento de la vida media o permanencia del principio activo en sangre, con una baja captación hepática y un rápido aclaramiento celular cuando son administradas por vía intravenosa. El principio activo en la composición de la presente invención puede ser un péptido, una proteína o una hormona, de origen humano o animal, de origen natural, recombinante o transgénico. Entre los ejemplos de principios activos en la composición de la presente invención están los factores de coagulación, tales como factor VIII, factor IX o factor VIIa.

Antecedentes de la invención

El aumento de la vida media en la sangre de un principio activo terapéutico presenta ventajas, entre las que se destaca la reducción en el número de administraciones necesarias para conseguir el efecto terapéutico deseado. Esta reducción del número de administraciones es de especial importancia en fármacos de administración parenteral, muy especialmente en aquellos de uso intravenoso y de especial relevancia en aquellas medicaciones de larga duración como, por ejemplo, las de carácter crónico.

La tendencia actual es, en la medida de lo posible, administrar los principios activos mediante rutas de administración que no supongan un acceso intravenoso, debido la complejidad e inconveniencia para el paciente el uso de esta vía. Sin embargo, existe una serie de principios activos para los cuales no es posible disponer en la actualidad de una alternativa a la administración intravenosa. Entre ellos destacan los principios activos de gran tamaño y complejidad, tales como los productos biológicos o biotecnológicos, que incluyen proteínas y hormonas.

Un ejemplo de condición terapéutica crónica en la que es necesaria la administración repetida de principios activos complejos por vía intravenosa es el caso de la Hemofilia. La Hemofilia es una enfermedad hereditaria caracterizada por la aparición de hemorragias internas y externas debido a la deficiencia total o parcial de proteínas relacionadas con la coagulación. La Hemofilia A se caracteriza por un déficit del Factor VIII de coagulación, que impide una generación normal de trombina, dificultándose en consecuencia la correcta coagulación de la sangre. En el caso de la Hemofilia B, el déficit del Factor IX, provoca un estado clínico similar.

Para el tratamiento de la Hemofilia, la primera opción terapéutica consiste en reponer la proteína ausente (FVIII o FIX) mediante la administración de un concentrado terapéutico que contenga dicho factor. Otra opción terapéutica para conseguir una correcta hemostasia en Hemofilia es la administración de FVIIa, que es capaz de generar trombina en ausencia de FVIII ó FIX. Sin embargo, este tipo de tratamiento se suele limitar a casos donde el tratamiento con FVIII o FIX está dificultado o ha demostrado ser inefectivo, como por ejemplo en pacientes que han generado una respuesta inmunológica inhibidora contra estos principios activos. Hasta la fecha, ninguno de estos productos ha podido ser administrado con éxito por alguna vía de administración diferente a la intravenosa, dada su complejidad estructural y baja permeabilidad epitelial.

Por lo tanto, los pacientes afectados de Hemofilia requieren administraciones intravenosas repetidas con una frecuencia que viene determinada por su vida media en el plasma. En el caso de FVIII la semivida es cercana a las doce horas. Ello implica, según la monografía de la Federación Mundial de Hemofila (Casper, CK, Hereditary Plasma Clotting Factor Disorders and Their Management 5ª Ed WFH, Sam Schulman Ed, 2008), que para un régimen de profilaxis primaria, es decir, para la prevención de hemorragias en niños sin daños articulares, se utiliza una dosis de cerca de 20 U/kg cada 48h, suficiente para mantener un nivel de FVIII plasmático de FVIII superior al 1% del valor normal. Esencialmente, dicho tratamiento convierte a una persona con hemofilia severa en una con hemofilia leve o moderada. En el caso del FIX, la semivida es de cerca de 26 horas, por lo que para profilaxis primaria pueden administrarse dosis de alrededor de 40 U/kg, dos veces por semana a fin de mantener un nivel mínimo del 1%.

Debe considerarse que la profilaxis desde una edad temprana (alrededor de un año de edad o al inicio del gateo) constituye la norma de atención para evitar daño articular en casos de hemofilia severa.

En consecuencia, la hemofilia es un ejemplo evidente donde un incremento en la vida media de principio activo daría lugar a una mejora sustancial de la calidad de vida del paciente, ya que reduciría el número de administraciones intravenosas, especialmente difícil en niños de corta edad.

Otros ejemplos de tratamientos crónicos con productos de administración intravenosa son por ejemplo, el uso de inmunoglobulinas (IgG) en las inmunodeficiencias primarias y el uso de antitrombina III (AT) y alfa-1 antitripsina (AAT) en déficits congénitos.

Existen numerosas aproximaciones tecnológicas que han tenido como objetivo prolongar la vida media plasmática de estos tipos de principios activos. Una de las más estudiadas ha sido la derivatización de proteínas con polímeros compatibles, como es el caso del polietilenglicol (PEG). Esta tecnología supone en la práctica realizar una reacción química para unir covalentemente cadenas de PEG a los aminoácidos de la proteína. Esta técnica ha demostrado ser útil en el caso de hormonas y cadenas peptídicas de pequeño tamaño, como el interferón, ya que en este tipo de compuestos, el principal mecanismo de eliminación es el aclaramiento renal, fácilmente controlable por un simple aumento de tamaño (Bailon Pascal et al, Bioconjugate Chem. 2001, 12, 195-202). Sin embargo, la posibilidad de emplearla en principios activos más complejos, está aún pendiente de concreción, ya que se basan en la modificación externa de la estructura proteica para interferir. Además, este tipo de uniones covalentes con la proteína reducen sensiblemente la actividad biológica de la hormona o proteína tratada.

Otra alternativa para modificar la vida media ha sido la adición o modificación de los residuos de azucares presentes de modo natural en las proteínas u hormonas (Perlman Signe et al, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88 (7): 3227-3235, 2003). Este procedimiento pretende alterar la proteína, modificando su reconocimiento por parte de los receptores implicados en su degradación. Sin embargo, los riesgos inherentes a dicha alteración son obvios, dado el alto potencial inmunogénico de las glicosilaciones presentes en las proteínas.

Una tercera línea de acción ha sido la obtención de proteínas quiméricas en las que se expresa la secuencia activa de una proteína de interés, unida a secuencias de proteínas plasmáticas que poseen una larga vida media, como es el caso de la albúmina o fragmentos de inmunoglobulinas (Dennis, Marks S. et al, The Journal of Biologicals Chemistry vol. 277, Nº 38, Issue of September 20, pp. 35035-35043, 2002). Sin embargo, esta tecnología presenta como principal desventaja, además de la previsible inmunogenicidad asociada a la exposición de los pacientes a proteínas no presentes en la naturaleza, la pérdida de eficacia de la proteína al modificar su estructura de un modo tan dramático.

Otra posibilidad investigada para prolongar la vida media de principios activos complejos ha sido la coadministración del producto con un liposoma estabilizado con PEG. Esta técnica se basa en la afinidad del principio activo por el PEG, que permite una asociación reversible entre la proteína y el liposoma. Esta asociación transitoria debe dar lugar a un aumento de la vida media del principio activo proteico, ya que los liposomas estabilizados con PEG permanecen largo tiempo en circulación. Sin embargo, esta hipótesis no ha podido ser corroborada en la práctica, ya que este sistema ha demostrado ser ineficaz para prolongar la vida media del FVIII en pacientes de hemofilia (Powell J.S et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 6: 277-283, 2007).

Hasta la...

1. Composición biocompatible para administración por vía intravenosa que comprende micropartículas de ácido algínico o sales del mismo para la liberación controlada de un principio activo, caracterizada porque dichas micropartículas tienen un tamaño menor o igual a 5 µm y presentan un potencial Z negativo.

2. Composición, según la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño de las micropartículas está entre 1 y 4,5 µm.

3. Composición, según la reivindicación 1, caracterizada porque el potencial Z está entre -70 y 0, sin incluir al 0.

4. Composición, según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es un péptido, una proteína o una hormona.

5. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo es de origen humano, animal, recombinante o transgénico.

6. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo presenta una actividad biológica lábil.

7. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo es un factor de coagulación sanguínea.

8. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo es el factor VIII.

9. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo es el FVW.

10. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo es el complejo formado por el FVIII y el FVW.

11. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo es el factor IX.

12. Composición, según la reivindicación 4, caracterizada porque el principio activo es el factor VIIa.

13. Procedimiento de fabricación de una composición biocompatible para administración por vía intravenosa que comprende micropartículas de ácido algínico o sales del mismo para la liberación controlada de un principio activo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende las etapas de:

realizándose dicho procedimiento a una temperatura entre 140-180ºC, con una aspiración entre 35 y 40 m³/h, un flujo de inyección entre 3,5 y 5 ml/min y una presión entre 4 y 6 psi.

14. Procedimiento, según la reivindicación 13, caracterizado porque de manera adicional se realiza una homogeneización opcional de la emulsión antes de la etapa de atomización.

15. Procedimiento, según la reivindicación 13, caracterizado porque dicha homogeneización adicional se realiza mediante presión entre 1500-2000 psi.

16. Procedimiento, según la reivindicación 13, caracterizado porque el tamaño de las micropartículas obtenidas está entre 1 y 4,5 µm.

17. Procedimiento, según la reivindicación 13, caracterizado porque el potencial Z de las micropartículas obtenidas está entre -70 y 0, sin incluir al 0.

18. Procedimiento, según la reivindicación 13, caracterizado porque el principio activo es un péptido, una proteína o una hormona.

19. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo puede ser de origen humano, animal, recombinante o transgénico.

20. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo presenta una actividad biológica lábil.

21. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo es un factor de coagulación sanguínea.

22. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo es el factor VIII.

23. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo es el FVW.

24. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo es el complejo formado por el FVIII y el FVW.

25. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo es el factor IX.

26. Procedimiento, según la reivindicación 18, caracterizado porque el principio activo es el factor VIIa.

27. Uso de la composición biocompatible, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el tratamiento de desórdenes hemorrágicos, alteraciones de la coagulación y enfermedades hormonales.