Uso de un material particulado que está formado por partículas que tienen un diámetro de volumen medio en el rango de 38 a 200 μ

m en una composición de aerosol que contiene un propelente líquido y una mezcla de un primer material particulado y un segundo material particulado para separar, durante la evaporación del propelente, las partículas que comprenden el primer material particulado de dicha mezcla donde: el primer material particulado está formado por un agente activo que consiste en un material particulado en forma de medicamento consistente en partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio en el rango de 0.05 a 11 μm; y el segundo material particulado consiste en dicho material particulado formado por partículas que tienen un diámetro de volumen medio en el rango de 38 a 200 μm

La presente invención hace referencia al uso de una composición de aerosol, en particular al uso de una composición de aerosol en forma de una suspensión que contiene propelente líquido y material particulado.

El uso efectivo de una composición de aerosol en forma de una suspensión normalmente requiere que la suspensión esté formada por una dispersión uniforme de materia particulada con el fin de asegurar la producción de un aerosol de componentes conocidos en cantidades conocidas. Las dispersiones inhomogéneas pueden ocurrir debido a la poca dispersabilidad de la materia particulada en el propelente y/o a la tendencia de la materia particulada a agruparse y posiblemente incluso a agruparse de manera irreversible.

Las composiciones de aerosol que contienen materia particulada en forma de una suspensión pueden usarse para el envío de un número de agentes activos. Una aplicación particular comprende suspensiones farmacéuticas para la administración de un fármaco en forma particulada.

Un ejemplo de una aplicación farmacéutica de una composición de aerosol que contiene partículas es la suspensión inhaladora. Las suspensiones inhaladoras se usan para enviar un medicamento particulado a los pulmones o a las vías respiratorias superiores. La suspensión se encuentra en el interior de un envase adecuadamente ajustada con una válvula dosificadora. Por lo tanto, puede administrarse una dosis conocida en cada ocasión de uso. Estos envases son muy cómodos de usar y son fácilmente transportables.

Dicho inhalador con dosis controlada convencionalmente consiste en un envase presurizado que tiene una válvula dosificadora de un volumen fijado para medir las dosis individuales de una suspensión de medicamente contenido en el envase. Con el fin de asegurar la administración de una dosis precisa de medicamente particulado suspendido es esencial que la suspensión se disperse de manera consistente y homogénea y que la actuación de la válvula sea reproducible y eficaz a lo largo de la vida del envase. La suspensión tradicionalmente consiste en partículas de medicamento dispersas en gas licuado que, en la práctica, actúa como un propelente. Al apretar la punta de la válvula dosificadora la fracción propelente de la dosis controlada rápidamente se vaporiza con el fin de aerosolizar el medicamento particulado suspendido que a continuación el usuario inhala.

Tradicionalmente, clorofluorocarbonos como CFC-11, CFC-12 y CFC-114 se han empleado como propelentes en inhaladores con dosis medidas. Un medicamento particulado orientado a la administración pulmonar necesita tener un tamaño de partícula con un diámetro aerodinámico medio de entre aproximadamente 0.05 µm y aproximadamente 11 µm. Este rango de tamaño de partícula de medicamente es importante en los inhaladores. Partículas más grandes no penetrarán necesariamente o fácilmente en los pulmones y partículas de tamaño más pequeño se expulsarán fácilmente. Sin embargo, las partículas de entre aproximadamente

0.05 µm y aproximadamente 11 µm pueden poseer una elevada energía superficial y, por lo tanto, inicialmente es difícil que se dispersen en el propelente, y una vez dispersas pueden mostrar una tendencia a agruparse de manera no deseada y rápidamente, llevando finalmente a una agrupación irreversible de partículas. En caso de CFC como propelente, este problema se solucionó añadiendo un surfactante soluble en el CFC que cubre las partículas del medicamente y evita la agrupación mediante bloqueo estérico. También se cree que la presencia de surfactante supone una ayuda en la actuación de la válvula. En la práctica, las partículas del medicamento se homogenizaron en el CFC-11 líquido con la inclusión de un surfactante4 soluble propelente como lecitina, ácido oleico o trioleato de sorbitán. La suspensión total resultante se dispensó en inhaladores individuales con dosis medidas yse añadió un propelente con elevada presión de vapor como el gas licuado CFC-12/CFC-14. Estos procesos demostraron ser satisfactorios en la práctica, aunque el surfactante añadido pudo afectar negativamente el sabor percibido del inhalador durante el uso. Por

ejemplo, el ácido oleico pudo dar un sabor amargo.

En años recientes, el efecto perjudicial de los clorofluorocarbonos en la capa de ozono en la estratosfera de la tierra se ha hecho patente. Por lo tanto, el uso continuado de CFC se ha convertido en inaceptable y en algunos casos las regulaciones locales los han prohibido.

Se ha sugerido el uso de propelentes alternativos que comparten algunas propiedades físicas con los propelentes CFC previamente utilizados en inhaladores con dosis controladas, como hidrofluoroalcanos, notablemente HFA-134a y HFA-227. Sin embargo, existen problemas al intentar formular los hidrofluoroalcanos en una composición de aerosol como una suspensión inhaladora. En primer lugar, los surfactantes aceptables empleados en suspensiones basadas en CFC no son lo suficientemente solubles en hidrofluoroalcanos como para evitar la agrupación irreversible del medicamento particulado que se está dando. En segundo lugar, ni HFA-134a ni HFA-227 es un líquido a una temperatura aceptable de modo que la homogenización total con el material particulado antes del llenado en envases individuales presurizados es solamente posible si se lleva a cabo bajo presión.

Se han realizado una serie de propuestas con el intento de emplear hidrofluoroalcanos como propelentes en inhaladores presurizados con dosis controladas, por ejemplo una memoria de patente (WO 92/06675) en el nombre de Minnesota Mining and Manufacturing Company sugiere el uso de cosolventes no volátiles para modificar las características solventes del propelente de hidrofluoroalcano y, de este modo, incrementar la solubilidad y permitir así el uso de surfactantes tradicionalmente empleados en inhaladores con dosis controladas basados en CFC. Sin embargo, la presencia de cosolventes puede dar como resultado la aparición de propiedades de aerosol menos deseables. Además, los cosolventes no volátiles de alcohol pueden conferir un desagradable y fuerte sabor.

Las memorias de patentes (WO 91/11173 y WO 92/00061) en el nombre de Fisons sugieren el uso de surfactantes alternativos que son lo suficientemente solubles en HFA-134a y HFA-227. Sin embargo, los surfactantes propuestos pueden presentar problemas de toxicidad en la práctica. Por consiguiente, se requieren extensos y caros estudios de toxicidad antes de que las autoridades reguladoras farmacéuticas permitan su inclusión en un producto destinado al uso humano.

Glaxo Group Limited en WO 96/19968 sugiere una formulación de aerosol que comprende un medicamento particulado, al menos un azúcar y un fluorocarbono o hidrógeno que contiene propelente de clorofluorocarbono. El tamaño de la partícula de azúcares usados en las formulaciones se selecciona usando técnicas convencionales como molienda o micronización. Se dice que la estabilidad de suspensión de las formulaciones de aerosol es particularmente admirable.

Otras propuestas para obtener un inhalador con dosis controlada que emplean hidrofluoroalcanos se encuentran en la memoria de patente nº WO 92/08477 en el nombre de Glaxo Group Limited y la memoria de patente nº EP 372777 en el nombre de Riker Laboratories Inc.

Por consiguiente, existe una necesidad de ofrecer una composición de aerosol adecuada para uso en, por ejemplo, un inhalador, que consista en una suspensión de materia particulada en un propelente, cuya composición tiene buenas características de dispersión, una reducida tendencia a agruparse y, en la práctica, puede aerosolizarse de manera efectiva con una buena actuación de la válvula.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de aerosol que incluya un material particulado adecuado para el uso en, por ejemplo, un inhalador cuya composición muestre una reducida tendencia a que el material particulado se agrupe de manera no deseada y a una dispersión sencilla y homogénea del material particulado, y permita un envío aceptable del material particulado.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de acuerdo con la reivindicación 1. El segundo material particulado preferiblemente comprende partículas que tienen un diámetro de volumen medio en el rango de 45 a 200 µm.

El propelente se encuentra en forma líquida durante el almacenamiento de la composición y se evapora en uso. La inclusión de un segundo material particulado que tiene un diámetro de volumen medio...

REINVIDIACIONES

1ª. – Uso de un material particulado que está formado por partículas que tienen un diámetro de volumen medio en el rango de 38 a 200 µm en una composición de aerosol que contiene un propelente líquido y una mezcla de un primer material particulado y un segundo material particulado para separar, durante la evaporación del propelente, las partículas que comprenden el primer material particulado de dicha mezcla donde: el primer material particulado está formado por un agente activo que consiste en un material particulado en forma de medicamento consistente en partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio en el rango de 0.05 a 11 µm; y el segundo material particulado consiste en dicho material particulado formado por partículas que tienen un diámetro de volumen medio en el rango de 38 a 200 µm.

2ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el segundo material particulado tiene un diámetro de volumen medio en el rango de 38 a 125 µm, preferiblemente en el rango de 45 a 125 µm y más preferiblemente en el rango de 63 a 125 µm.

3ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el segundo material particulado tiene un diámetro de volumen medio en el rango de 45 a 200 µm.

4ª. – Uso de acuerdo con las reivindicaciones precedentes donde el radio del peso del primer material particulado con respecto al segundo material particulado en la composición se encuentra en el rango 1:0.1 a 1:500.

5ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 4 donde el radio del peso del primer material particulado con respecto al segundo material particulado en la composición se encuentra en el rango 1:10 a 1:100, preferiblemente en el rango de 1:25 a 1:67.

6ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el primer material particulado tiene un diámetro aerodinámico medio en el rango de 1 a 10 µm, preferiblemente dentro del rango 1 a 5 µm.

7ª. Uso de acuerdo con las reivindicaciones precedentes donde el segundo material particulado tiene una valor de dureza en la escala de Mohs inferior a 6.5, preferiblemente inferior a 5, incluso más preferentemente inferior a 4 e incluso más preferentemente inferior a 3.

8ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el segundo material particulado tiene un valor de de Índice de Carr: para partículas más de 100 µm en tamaño de menos de 14%, preferiblemente menos de 12%, incluso más preferentemente menos de 10%; para partículas menos de 100 µm en tamaño de menos de 28%, preferiblemente menos de 26%, incluso más preferentemente menos de 24%; para partículas menos de 40 µm en tamaño de menos de 35%, preferiblemente menos de 33%, incluso más preferentemente menos de 31%; y para partículas menos de 20 µm en tamaño de menos de 65%, preferiblemente menos de 63%, incluso más preferentemente menos de 61%.

9ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la solubilidad del primer material particulado en el propelente es inferior a 49.9 peso% con respecto al peso total de la sustancia presente en la composición formada por el primer material particulado presente, preferiblemente inferior a 1.0 peso%.

10ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la solubilidad del segundo material particulado en el propelente es inferior a 49.9 peso% con respecto al peso total de la sustancia presente en la composición formada por el segundo material particulado, preferiblemente inferior a 1.0 peso%.

11ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composición comprende al menos el 80 peso% y hasta el 99.999 peso% propelente, más preferiblemente al menos el 90 peso% y hasta el 99.9 peso% propelente.

12ª. - Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composición comprende 0.001 peso% hasta el 20 peso% del total del primer y segundo material particulado presente, medido incluyendo el material disuelto y no disuelto, preferiblemente 0.2 peso% hasta 10 peso% del total del primer y segundo material particulado presente, medido con respecto al peso total de la composición.

13ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composición además está formada por un surfactante, material saborizante, búfer, conservante o una mezcla de los mismos.

14ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el propelente se selecciona de clorofluorocarbonos, hidrofluorocarbonos y mezclas de los mismos.

15ª. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el propelente se selecciona de hidrofluorocarbonos y mezclas de los mismos.

16ª. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 donde el propelente es un hidrofluoroalacano seleccionado de 1,1,1,2tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y mezclas de los mismos.

17ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el segundo material particulado se selecciona de carbohidratos que incluyen azúcares, mono-, di-, tri-, oligo-, polisacáridos y derivados, sales, formas y disolventes de los mismos y mezclas de los mismos fisiológicamente aceptables.

18ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el segundo material particulado se selecciona de aminoácidos, di-, tri-, oligo-, polipéptidos, proteínas y derivados, sales, formas y disolventes de los mismos y mezclas de los mismos fisiológicamente aceptables.

19ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde le medicamento se selecciona de salbutamol, sulfato de salbutamol, terbutalina, sulfato de terbutalina, ipratropio bromuro o sales fisiológicamente aceptables o disolventes de los mismos; beclometasona dipropionato, budesonida, triamcinolona acetonida o sales fisiológicamente aceptables o disolventes de los mismos; corticosteroide, broncodilatador; péptidos, proteínas, ácidos nucleicos o derivados de los mismos; insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, hormona liberadora de la hormona luteinizante, leuprolida, oxitocina o sales fisiológicamente aceptables o disolventes de los mismos, o mezclas de los mismos.

20ª. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el medicamento es xinafoato de salmeterol, o una mezcla del mismo con un medicamento de acuerdo con la reivindicación 19.

21ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 19 donde el medicamento es sulfato de salbutamol.

22ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el medicamento es propianato de fluticasona, o una mezcla del mismo con un medicamento de acuerdo con la reivindicación 19.

23ª. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el medicamento es dipropionato de beclometasona o un disolvente del mismo fisiológicamente aceptable, o una mezcla del mismo con un medicamento de acuerdo con la reivindicación 19.

24ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composición está contenida en un recipiente donde el recipiente incluye una salida con válvula.

25ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 24 donde la salida con válvula es una válvula con dosis fija.

26ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 24 o 25 donde un dispositivo de inhalación incorpora el envase o recipiente.

27ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 25 donde el envase tiene forma de inhalador de dosis fija.

28ª. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde la composición de aerosol se prepara mediante un método que consiste en:

(a)formaruna mezcla del agente activo que comprende el primer

medicamento particulado y del segundo material particulado;

(b)dispensar porciones medidas de, respectivamente, dicha

mezcla y el propelente en un envase; y

(c) sellar el envase. 29ª. – Uso de acuerdo con la reivindicación 28 donde la mezcla se administra al envase antes que el propelente. 30ª. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 donde la composición de aerosol se prepara siguiendo un método que consiste en mezclar los ingredientes antes de prepararlos en el envase y sellar el envase.

31ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30 donde el envase incluye una válvula de salida, 10 preferiblemente una válvula de dosis fija.

32ª. – Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el agente activo se encuentra disponible para la deposición pulmonar tras la inhalación por parte del paciente.