COMPLEJOS DE ALBUMINA CON ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS OMEGA-9 PARA EL TRATAMIENTO DE LESIONES MEDULARES.

La invención está relacionada con la utilización de un complejo de albúmina con un ácido graso insaturado omega-9 para el tratamiento de lesiones medulares y dolencias o trastornos derivados de las mismas y la promoción de la recuperación motora tras una lesión medular

Complejos de albúmina con ácidos grasos monoinsaturados omega-9 para el tratamiento de lesiones medulares.

Campo de la invención

La invención está relacionada con la utilización de un complejo de albúmina y al menos un ácido graso insaturado omega-9 para el tratamiento de lesiones medulares.

Antecedentes de la invención

Aproximadamente 300.000 personas en Europa padecen lesión medular [Finnerup, N.B. y Jensen, T.S. (2004) Spinal cord injury pain-mechanisms and treatment. Eur. J. Neurol. 11:73-82], la mayoría de ellos con síntomas devastadores, no sólo por la disminución de la capacidad motora voluntaria, sino también por el desarrollo del dolor neuropático y la espasticidad, que son dos trastornos fisiopatológicos que impactan directamente en la calidad de vida del paciente. La dificultad en el tratamiento de las fisiopatologías después de una LESIÓN MEDULAR se debe en parte, a los múltiples mecanismos iniciados después del daño en el sistema nervioso central, incluyendo la excitotoxicidad, la oxidación, la neuroinflamación [Schwab, M.E. and Bartholdi, D. (1996) Degeneration and regeneration of axons in the lesioned spinal cord; Physiol. Rev. 76:319-370; Hagg, T. and Oudega, M. (2006) Degenerative and spontaneous regenerative processes after spinal cord injury; J. Neurotrauma 23:264-280] y sobre todo a la importancia de aplicar un tratamiento durante las primeras horas después de la lesión [King et al., (2006) Omega-3 fatty acids improve recovery, whereas omega-6 fatty acids worsen outcome, after spinal cord injury in the adult rat; J. Neurosci. 26:4672-4680]. En muchos casos la única esperanza del paciente es una recuperación motora rudimentaria mediante un entrenamiento después de la lesión medular parcial.

Uno de los síntomas más importantes que se producen después de la lesión medular es la pérdida, parcial o completa (dependiendo del grado y nivel del trauma), del movimiento voluntario. A esta pérdida le sigue una fase de "shock" inicial y después existe una fase sub-aguda en la que se da una recuperación limitada llamada "espontánea" [Hiersemenzel, L.P. et al. (2000) From spinal shock to spasticity: neuronal adaptations to a spinal cord injury; Neurology 54:1574-1582; Dietz, V. y Colombo, G. (2004) Recovery from spinal cord injury-underlying mechanisms and efficacy of rehabilitation; Acta Neurochir. Suppl. 89:95-100]. La pérdida de la función motora se refleja en la disrupción de las vías descendentes motoras y en una fase de "shock" de los circuitos medulares por debajo de la lesión medular, caracterizada por la neuroinflamación y formación de edema.

También el dolor neuropático y la espasticidad son síntomas molestos e incapacitantes asociados con la lesión medular, que interfieren directamente sobre la rehabilitación del paciente y su reincorporación a la comunidad, debido a un empeoramiento progresivo en su calidad de vida [Adams, M.M. y Hicks, A.L. (2005) Spasticity after spinal cord injury; Spinal Cord 43:577-586; Finnerup, N.B. y Jensen, T.S. (2004) Spinal cord injury pain-mechanisms and treatment; Eur. J. Neurol. 11:73-82]. En Europa se calcula que 200.000 personas con lesión medular padecen de dolor neuropático y espasticidad [Finnerup y Jensen (2004); Skold, C. et al. (1999) Spasticity after traumatic spinal cord injury: nature, severity, and location; Arch. Phys. Med. Rehabil. 80:1548-1557]. Además algunos pacientes con dolor neuropático también padecen de espasmos dolorosos [Finnerup et al. (2003)], sugiriendo el desarrollo en paralelo de mecanismos fisiopatológicos comunes. Debido a la heterogeneidad de los síntomas y signos que caracterizan tanto el dolor neuropático como la espasticidad, su diagnóstico es complicado, siendo necesario el desarrollo de protocolos basados en mecanismos específicos, [(Adams y Hicks (2005); Finnerup y Jensen, (2004)] como el análisis de la hiperexcitabilidad por debajo del nivel medular y la disfunción de vías descendentes inhibitorias.

Un análisis electrofisiológico de la sensibilización central a nivel medular y la disfunción de las vías descendentes inhibitorias es clave para la medición de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el desarrollo del dolor neuropático y la espasticidad después de una lesión medular. Un aumento en la sensibilización central se ha identificado en pacientes con dolor neuropático o espasticidad [Eide, P.K. et al. (1995) Central dysesthesia pain after traumatic spinal cord injury is dependent on N-methyl-D-aspartate receptor activation; Neurosurgery 37:1080-1087; Eide, P.K. et al. (1996) Somatosensory findings in patients with spinal cord injury and central dysaesthesia pain; J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 60:411-415; Defrin, R. et al. (2001) Characterization of chronic pain and somatosensory function in spinal cord injury subjects; Pain 89:253-263; Finnerup et al.; Hornby, T.G. et al. (2006) Temporal facilitation of spastic stretch reflexes following human spinal cord injury; J. Physiol. 571:593-604] y en modelos experimentales [Gonzalez-Valdizan, E. et al. (2007) Unilateral haemotoxic spinal cord injury in the rat leads to chronic bilateral reflex plasticity and central sensitization, en: Ab. Cam. Pain Meeting; Bennett et al. (2004) Spastic long-lasting reflexes in the awake rat after sacral spinal cord injury; J. Neurophysiol. 91:2247-2258.] utilizando la técnica traslacional de la sumación temporal de reflejos cutáneos. Además, se ha observado que la capacidad de las vías descendentes neuronales de inhibir estímulos nocivos por debajo de una lesión medular está mermada en pacientes con lesiones medulares [Roby-Brami, A. et al. (1987) An electrophysiological investigation into the pain-relieving effects of heterotopic nociceptive stimuli. Probable involvement of a supraspinal loop. Brain 110 (Pt 6):1497-1508].

La eficacia de los tratamientos farmacológicos convencionales para el tratamiento del dolor neuropático [Finnerup y Jensen (2004); Hulsebosch, C.E. (2005) From discovery to clinical trials: treatment strategies for central neuropathic pain after spinal cord injury; Curr. Pharm. Des. 11:1411-1420] y la espasticidad [Adams y Hicks (2005)] es limitada, paliativo y, frecuentemente, dichos tratamientos están asociados con efectos secundarios significativos [Taricco, M. et al. (2006) Pharmacological interventions for spasticity following spinal cord injury: results of a Cochrane systematic review; Eura. Medicophys. 42:5-15], como por ejemplo, somnolencia, fatiga muscular y efectos psicológicos/cognitivos adversos.

Se han empleado distintas estrategias farmacológicas para inhibir el desarrollo de la sensibilización central, como por ejemplo la aplicación de antagonistas de los receptores de glutamato [Eide, P.K. et al. (1995) Central dysesthesia pain after traumatic spinal cord injury is dependent on N-methyl-D-aspartate receptor activation. Neurosurgery 37:1080-1087] o re-establecer la acción de las vías inhibitorias dañadas con la administración de agonistas serotoninérgicos [Colpaert, F.C. (2004) High-efficacy 5-HT1A receptor activation causes a curative-like action on allodynia in rats with spinal cord injury. Eur. J. Pharmacol. 497:29-33], aunque ambos tratamientos conllevan efectos secundarios importantes. Por lo tanto, un tratamiento del dolor neuropático o espasticidad eficaz se debe basar en el re-establecimiento de la función de los sistemas inhibitorios descendentes, con terapias nuevas enfocadas a la neuroprotección o neuroregeneración después de la lesión medular, y sin efectos secundarios importantes.

En los últimos años varios estudios en animales han demostrado efectos esperanzadores con la administración de tratamientos experimentales sobre la neuroprotección y la neuroregeneración, y la protección y potenciación funcional de las vías neuronales ilesas después de lesión medular [Bradbury, E.J. y McMahon, S.B. (2006) Spinal cord repair strategies: why do they work?, Nat. Rev. Neurosci. 7:644-653]. Aunque muy pocos tratamientos neuro-restaurativos han entrado en la fase II de ensayos clínicos, la mayoría de ellos están basados en la neuro-rehabilitación. Además, existen iniciativas internacionales para avanzar la investigación en este campo [Ramer, M.S. et al. (2000) Progress in spinal cord research - a refined strategy for the International Spinal Research Trust; Spinal Cord 38:449-472; Kakulas, B.A. (2004) Neuropathology: the foundation for new treatments in spinal cord injury; Spinal Cord...

1. Uso de un complejo de albúmina con al menos un ácido graso insaturado omega-9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones medulares.

2. Uso según la reivindicación 1 para la prevención de síntomas funcionales inducidos por una lesión medular.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la potenciación de la recuperación de la función motora voluntaria.

4. Uso según la reivindicación 3 para la potenciación de la recuperación de la función motora voluntaria en una fase temprana del tratamiento.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la prevención de la aparición de la parálisis motora.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento del dolor neuropático derivado de una lesión medular.

7. Uso según la reivindicación 6 para la neuromodulación del dolor neuropático derivado de una lesión medular.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7 en donde el dolor neuropático está acompañado de un componente de sensibilización central.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de la espasticidad derivada de una lesión medular.

10. Uso según la reivindicación 9, en donde la espasticidad está acompañada de un componente de sensibilización central.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la recuperación de los potenciales evocados motores del tracto corticoespinal.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la inhibición tónica de la sensibilización central.

13. Uso según la reivindicación 12 para la inhibición tónica de la sensibilidad central por debajo de la lesión medular.

14. Uso según la reivindicación 12 para la potenciación de la acción de los sistemas descendentes inhibitorios que actúan sobre la sensibilidad central a través de la médula dañada.

15. Uso según la reivindicación 12 para la potenciación del sistema inhibitorio fásico.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la lesión medular es una lesión medular traumática.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ácido graso insaturado omega-9 es ácido oléico.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la albúmina es albúmina seleccionada del grupo que consiste en ovoalbúmina, lactoalbúmina, albúmina nativa o recombinante de origen humano, bovino, murino, o de conejo, más preferiblemente, albúmina sérica humana o albúmina sérica bovina.