El uso de una formulación antiviral seleccionada entre el grupo constituido por

(1)una mezcla que comprende (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol,

y (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto;

(2)un complejo cuya estructura molecular incluye (i) un agente complejante sin piritiona que tiene al menos un grupo tiol, (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto; y (iii) un enlace coordinado que une al menos un átomo de azufre del agente complejante que contiene tiol del subpárrafo (2) (i) con el bismuto del subpárrafo (2) (ii); y

(3)una combinación que comprende el complejo del párrafo (2) y al menos una especie seleccionada entre el grupo constituido por (i) un agente complejante que contiene tiol y (ii) bismuto o un compuesto que contiene bismuto,

para la fabricación de un medicamento para prevenir o inhibir una infección por virus del herpes

Biocidas de metal/tiol.

La presente invención se refiere al uso de una composición para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para mejorar e inhibir la actividad viral y, más particularmente, a ciertos complejos metal:tiol y mezclas metal/tiol y sus usos.

Las enfermedades infecciosas del tracto digestivo constituyen un problema sanitario principal por todo el mundo. La enfermedad diarreica infecciosa es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en países en desarrollo. En los países desarrollados, la diarrea y la colitis son síntomas frecuentes durante la terapia antibiótica. La contaminación alimentaria con Salmonella, Shigella, Campylobacter, o E. coli supone un problema sanitario principal. La diarrea es la molestia más frecuente entre los viajeros. Incluso las úlceras se consideran ahora una enfermedad infecciosa.

El hallazgo en 1983 de que Helicobacter pylori era la causa probable de las úlceras ha precipitado una intensa actividad en el desarrollo de terapias para erradicar este organismo del tracto gastrointestinal (GI). Han surgido terapias, que implican combinaciones de antibióticos, inhibidores H₂ y compuestos de bismuto. Estas terapias dependen en gran medida de bismuto para evitar la reaparición. Actualmente, la forma preferida para administrar bismuto es como el subcitrato (subcitrato de bismuto coloidal o CBS) o como el subsalicilato (BSS, disponible en el mercado como Pepto-Bismol®).

Los mecanismos mediante los cuales el subcitrato de bismuto o el subsalicilato de bismuto ayudan a erradicar H. pylori no se entienden totalmente y actualmente están bajo investigación. Para una revisión de las propiedades del subcitrato de bismuto coloidal véase Wagstaff, y col., Drugs 36: 132-157 (1988). Aparentemente, no hay un solo mecanismo de la actividad de bismuto que pueda explicar todos los efectos anti-úlcera sugeridos en la bibliografía. De hecho, pueden verse implicadas numerosas actividades terapéuticas.

Los compuestos de bismuto se usan también en otras numerosas aplicaciones médicas. Por ejemplo, se usan por vía oral como agentes anti-diarreicos, para el dolor de estómago, náuseas, vómitos y como un desodorante interno y como antisépticos cutáneos. Los compuestos de bismuto se usan también profilácticamente para la diarrea del viajero y como pasta de parafina de yodoformo, se usan para limitar la infección de heridas quirúrgicas. En general, el bismuto tiene propiedades antibacterianas con utilidad médica probada. Sin embargo, la potencia de los compuestos de bismuto es relativamente baja, especialmente cuando está presente el hierro. Además, uno de los problemas principales del uso de bismuto es su insolubilidad en soluciones acuosas.

El bismuto tiene también efectos selectivos sobre la expresión de factores de virulencia en bacterias. Las concentraciones por debajo de la que inhibe el crecimiento bacteriano reprimen independientemente la expresión del polisacárido capsular (CPS) de K. pneumoniae y otros miembros de su familia Enterobacteriaciae. Reprime también la expresión de ciertos pili implicados en la adherencia. La potencia antibacteriana del bismuto es especialmente fuerte en condiciones de baja cantidad de hierro. El aumento de la cantidad de hierro anula los efectos inhibidores del bismuto sobre las bacterias. Además del bismuto, el antimonio y el arsénico presentan también una actividad antibacteriana moderada que necesita el uso de grandes dosis. Esto no siempre es posible, debido a su toxicidad general y a su falta de solubilidad en agua.

La mayoría de agentes antibacterianos de la técnica anterior experimentaban una utilidad reducida significativamente cuando se enfrentaban a la biopelícula. La "biopelícula" es una comunidad simbiótica de bacterias (y, en ocasiones, otros microbios incluyendo levaduras) en la que toda la comunidad (que puede incluir también diferentes tipos de bacterias) actúa, al menos en parte, como una sola unidad. Se secretan cantidades significativas de polisacárido capsular y hacen que el organismo permanezca unido. El metabolismo y la reproducción se ralentizan significativamente respecto a las colonias bacterianas ordinarias. La biopelícula es relativamente insensible a la mayor parte de la intervención quimiotáctica. El polisacárido capsular evita el acceso de los antibióticos a las bacterias que están por debajo de la superficie. También, la lisis mediada por antibióticos de las bacterias de la superficie proporciona indeseablemente alimento para las bacterias sub-superficiales. Los antibióticos que funcionan atacando la división y multiplicación celular tienen poco efecto sobre las bacterias de la biopelícula que tienen muy poca división y multiplicación.

Un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones y procedimientos más eficaces para aplicaciones antimicrobianas generales, en concreto prevención o inhibición de la infección viral.

Este objeto se consigue proporcionando el uso de acuerdo con la reivindicación principal.

El término "tiol" se usa en el presente documento para hacer referencia a un compuesto que contiene uno o más átomos de azufre capaces de existir en forma de grupos sulfhidrilo en las condiciones de pH apropiadas, por ejemplo, significativamente por debajo del pKa menor del compuesto, independientemente de si dichos átomos de azufre están desprotonados o total o parcialmente protonados en las condiciones en las que se usa el tiol. "Grupo tiol" se refiere a un azufre o grupo -SH de un "tiol".

Los términos "mezcla" y "combinación" abarcan el uso de dos o más componentes en proximidad suficientemente cercana entre sí, de manera que pueden interaccionar entre sí en las condiciones de uso final para el agente antimicrobiano de la invención, o para productos que incluyen dicho agente de acuerdo con la invención. Los pacientes en necesidad de tratamiento para una enfermedad particular son aquellos que presentan síntomas o que responden a ensayos de diagnóstico que indican la presencia de la enfermedad en cuestión. Los pacientes en necesidad de intervención profiláctica son aquellos que por exposición, o de otra manera, están a un mayor de riesgo de contraer la enfermedad en cuestión que la población general.

Los agentes antimicrobianos descritos en el presente documento pueden usarse para suprimir el crecimiento microbiano, reducir la infestación microbiana, tratar productos o superficies para mejorar la resistencia del producto a la infestación microbiana, reducir la biopelícula, evitar la conversión de las bacterias en la biopelícula, evitar o inhibir la infección microbiana, evitar el deterioro y cualquier otro uso descrito en el presente documento. De acuerdo con la presente invención, es útil para numerosos propósitos antivirales, incluyendo prevención o inhibición de la infección viral por virus de la familia herpes, tales como citomegalovirus, virus del herpes simple Tipo 1 y virus del herpes simple Tipo 2.

Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención que se refiere a los dibujos adjuntos.

Breve descripción de los dibujos

La figura muestra el efecto de la proporción molar y el pH sobre la solubilidad de bismuto:dimecaprol. Las soluciones de bismuto 5 mM en propilenglicol al 10% se combinaron con dimercaprol a diversas proporciones molares, a pH 3 (-) o a pH 10 (medbullet). El precipitado formado se sedimentó, liofilizó y pesó. El porcentaje de solubilidad se determinó mediante el peso del precipitado sobre el peso total de los componentes añadidos. Los datos representan ensayos realizados por triplicado para obtener la media y la desviación típica.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la invención, un metal del Grupo V y un tiol proporcionan un efecto sinérgico sobre la actividad, mayor que cualquier actividad moderada que pueda proporcionar cualquier componente individualmente. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que en ciertas realizaciones de la invención, el metal y el tiol forman un complejo que tiene un enlace coordinado entre el metal y al menos un átomo de azufre en el tiol. La formación de este complejo puede proporcionar diversas ventajas diferentes. Por ejemplo, el complejo puede tener una solubilidad más adecuada tanto en entornos hidrófilos como lipófilos y, de esta manera, puede conseguir un mejor acceso a su diana. De nuevo, sin pretender quedar ligado a teoría alguna, se supone que el tiol puede actuar...

1. El uso de una formulación antiviral seleccionada entre el grupo constituido por

para la fabricación de un medicamento para prevenir o inhibir una infección por virus del herpes.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la proporción molar de bismuto a agente complejante que contiene tiol está comprendida entre 1:1 y 3:1.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que la proporción molar de bismuto a agente complejante que contiene tiol está comprendida entre 1:2 y 3:1.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que la proporción molar de bismuto a agente complejante que contiene tiol en dicha formulación antiviral está comprendida entre 2:1 y 3:1.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que una solución de dicho bismuto:agente complejante que contiene tiol 5:10 mM tiene una absorbancia de luz de al menos 1,5 a una longitud de onda de 410 nanómetros.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que una solución de dicho bismuto:agente complejante que contiene tiol 5:10 mM tiene una absorbancia de luz de al menos 10 a una longitud de onda de 410 nanómetros.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que al menos un 1% del complejo se reparte desde agua a butanol cuando se reparte usando volúmenes iguales de agua y butanol a 25ºC y una solución de dicho bismuto a agente complejante 5:10 mM, respectivamente.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que al menos un 10% del complejo se reparte desde agua a butanol cuando se reparte usando volúmenes iguales de agua y butanol a 25ºC y una solución de dicho bismuto a agente complejante 5:10 mM, respectivamente.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que al menos un agente complejante carece de oxígeno en su estructura molecular.