El uso de (-)-gosipol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un sujeto,

en el que se administra a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho (-)-gosipol conjuntamente con un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en docetaxel y paclitaxel

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a moléculas pequeñas naturales y sintetizadas químicamente que son antagonistas de proteínas de la familia Bcl-2. En particular, la presente invención proporciona derivados de gosipol y usos médicos de derivados de gosipol como antagonistas de los efectos anti-apoptóticos de las proteínas Bcl-2 y Bcl-XL especialmente en células cancerosas que sobreexpresen proteínas de la familia Bcl-2 (por ejemplo, Bcl-2 y/o Bcl-XL).

10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los organismos multicelulares usan un proceso denominado apoptosis para ordenar a las células dañadas o innecesarias que se destruyan a sí mismas por el bien del organismo. El control del proceso apoptótico es muy importante para el desarrollo normal del organismo, por ejemplo, el desarrollo fetal de los dedos y los pulgares

15 requiere la eliminación controlada, mediante apoptosis, del exceso de tejidos de interconexión, y permite la formación apropiada de sinapsis neuronales en el cerebro. De forma similar, la apoptosis controlada es responsable del desprendimiento del recubrimiento interno del útero (el endometrio) en el inicio de la menstruación. La apoptosis no sólo desempeña un papel importante en la formación de los tejidos durante el desarrollo y el mantenimiento celular normal, también es la primera defensa contra las células que suponen una amenaza al bienestar de organismos completos. Por ejemplo, en la respuesta inmune mediada por células, las células efectoras (por ejemplo, linfocitos T citotóxicos o “CTLs”, de sus siglas en inglés) destruyen las células infectadas por virus induciendo la apoptosis en dichas células infectadas. Posteriormente el organismo se vale del proceso apoptótico para destruir las células efectoras cuando ya no son necesarias. La autoinmunidad se evita porque los CTLs inducen apoptosis unos en otros, e incluso en sí mismos. Los defectos en este proceso están asociados a una variedad de enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritrematoso y la artritis reumatoide.

30 Los organismos multicelulares también usan procesos apoptóticos para ordenar a las células con ácidos nucleicos dañados (por ejemplo, ADN) que se destruyan a sí mismas antes de volverse cancerosas. Sin embargo, algunos virus generadores de cáncer previenen la apoptosis de las células que han transformado. Por ejemplo, dos virus del papiloma humano (HPV en sus siglas en inglés) han sido implicados en la aparición de cáncer cervical debida a la supresión de la eliminación apoptótica de las células transformadas mediante la producción de una proteína (E6) que desactiva el promotor de apoptosis p53. El virus de Epstein-Barr (EBV), el agente causante de la mononucleosis y del linfoma de Burkitt, un tumor sólido de linfocitos B, produce una proteína similar a la Bcl-2 y otra que hacen que las células transformadas aumenten la producción de Bcl-2. Ambos mecanismos hacen que las células transformadas por el virus de Epstein-Barr sean resistentes a la apoptosis, permitiendo con ello que las células cancerosas proliferen y se extiendan por todo el organismo.

Algunos cánceres que se producen por medios no víricos también han desarrollado mecanismos para evitar la destrucción por apoptosis. Las células de 10 melanoma, por ejemplo, evitan la apoptosis inhibiendo la expresión del gen que codifica Apaf-1. Otras células cancerosas, especialmente células de cáncer de pulmón y de colon, secretan niveles elevados de moléculas señuelo solubles que se unen a FasL, inhibiendo su unión a Fas. Por tanto, los CTLs no pueden destruir estas células cancerosas. Otras células cancerosas expresan niveles altos de FasL, nuevamente, 15 evitando la destrucción por acción de los CTLs. Otros virus manipulan la maquinaria apoptótica celular sin producir de forma directa el desarrollo de un cáncer. Por ejemplo, se cree que la destrucción del sistema inmune en individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH) progresa a través de células T CD4+ infectadas (aproximadamente 1 en 100.000) que ordenan a sus células hermanas que

20 inicien la apoptosis. Una regulación defectuosa de la maquinaria apoptótica también ha sido implicada en varias afecciones degenerativas y enfermedades vasculares. Es evidente que la regulación controlada del proceso apoptótico y de la maquinaria apoptótica es vital para la supervivencia de los organismos multicelulares. Habitualmente, los cambios bioquímicos que se producen en una célula a la que se ha instruido comenzar la apoptosis se producen en una procesión ordenada. Sin embargo, como se ha mostrado anteriormente, una regulación deficiente del proceso y la maquinaria apoptótica puede provocar graves efectos negativos y que aparezca una enfermedad en un organismo.

30 Se han producido varios intentos para controlar y restaurar la regulación de la maquinaria apoptótica en células aberrantes (por ejemplo, células cancerosas). En general, dichos intentos han tenido un éxito limitado como tratamientos para las enfermedades subyacentes caracterizadas por la regulación defectuosa de la maquinaria apoptótica por una serie de razones, tales como toxicidad, ineficacia, coste elevado, y similares. Lo que se necesita son composiciones y métodos mejorados para regular la apoptosis en sujetos que padecen enfermedades y afecciones que se caracterizan por una regulación defectuosa del proceso apoptótico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

5 La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere a moléculas pequeñas naturales y sintetizadas químicamente que son antagonistas de proteínas de la familia Bcl-2. En particular, la presente invención proporciona derivados de gosipol y usos médicos de derivados de gosipol como antagonistas de los efectos antiapoptóticos de las proteínas Bcl-2 y Bcl-XL especialmente en células cancerosas que

10 sobreexpresen proteínas de la familia Bcl-2 (por ejemplo, Bcl-2 y/o Bcl-XL). Más específicamente, la invención proporciona el uso de (-)-gosipol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un sujeto, en donde se administra a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho (-)gosipol conjuntamente con un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que

15 consiste en docetaxel y paclitaxel. La invención también proporciona (-)-gosipol para su uso en un método para tratar cáncer en un sujeto, en donde se administra a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho (-)-gosipol conjuntamente con un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en docetaxel y paclitaxel.

20 La Bcl-2 es el miembro fundador de una familia de proteínas y fue aislada por primera vez como producto de un oncogén. La familia Bcl-2 de proteínas ahora incluye moléculas anti-apoptóticas tales como Bcl-2 y Bcl-XL y moléculas pro-apoptóticas tales como Bax, Bak, Bid y Bad. Se cree que la Bcl-2 y la Bcl-XL son importantes reguladores de la apoptosis mediada por la familia bcl-2.

25 En realizaciones relacionadas, se contempla que la administración de (-)gosipol proporciona un tratamiento efectivo de afecciones neoplásticas y otros trastornos que implican la hiperproliferación aberrante de células (por ejemplo, células tumorales). En otras realizaciones relacionadas, la presente invención proporciona usos médicos o profilaxis de cánceres en un sujeto que comprenden la administración al sujeto de (-)-gosipol en una cantidad efectiva para inhibir Bcl-2 y/o Bcl-XL, aumentando de este modo la supresión tumoral y/o induciendo la apoptosis. Preferiblemente, el (-)gosipol se administra en conjunción con un agente promotor de la apoptosis de células tumorales (por ejemplo, geranilgeraniol [3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14hexadecatraen-1-ol]). La presente invención contempla que el aumento de la apoptosis tumoral restablece el control apoptótico normal asociado a niveles basales de expresión de Bcl-2 y/o Bcl-XL.

Los usos médicos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de cánceres que se caracterizan por la sobreexpresión de 5 proteínas de la familia Bcl-2, que incluyen la Bcl-2 y/o la Bcl-XL, aunque sin limitarse a

ellas.

En otras realizaciones preferidas, los usos médicos de la presente invención proporcionan tratamientos para una serie de afecciones que incluyen, aunque sin limitación, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, linfomas, cáncer

10 de piel, cáncer pancreático, cáncer de colon, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cerebro,...

1. El uso de (-)-gosipol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un sujeto, en el que se administra a dicho sujeto una cantidad

5 terapéuticamente efectiva de dicho (-)-gosipol conjuntamente con un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en docetaxel y paclitaxel.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma, cáncer de piel, cáncer

10 pancreático, cáncer de colon, melanoma, cáncer de ovario, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón no-pequeño, carcinoma cervical, leucemia, neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma adrenal y mieloma.

15 3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama y cáncer de próstata.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho cáncer es cáncer de próstata.

20 5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho agente anticancerígeno es docetaxel.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho sujeto es humano.

7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la administración

25 conjunta de (-)-gosipol y docetaxel o paclitaxel produce una actividad anticancerígena sinérgica en dicho sujeto.

8. (-)-Gosipol para su uso en un método para tratar el cáncer en un sujeto, en el que se administra a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho (-)

30 gosipol conjuntamente con un agente anticancerígeno seleccionado del grupo que consiste en docetaxel y paclitaxel.

9. El (-)-gosipol de la reivindicación 8, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo

que consiste en cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma, cáncer de piel, 35 cáncer pancreático, cáncer de colon, melanoma, cáncer de ovario, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón no-pequeño, carcinoma cervical, leucemia, neuroblastoma, glioblastoma, carcinoma adrenal y mieloma.

5 10. El (-)-gosipol de la reivindicación 9, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama y cáncer de próstata.

11. El (-)-gosipol de la reivindicación 10, en el que dicho cáncer es cáncer de próstata.

10 12. El (-)-gosipol de la reivindicación 11, en el que dicho agente anticancerígeno es docetaxel.

13. El (-)-gosipol de la reivindicación 8, en el que dicho sujeto es humano.

15 14. El (-)-gosipol de una cualquiera de las reivindicaciones 8-13, en el que la administración conjunta de (-)-gosipol y docetaxel o paclitaxel produce una actividad anticancerígena sinérgica en dicho sujeto.