Compuestos de fórmula (I)

Antagonistas de receptor TRPV1 vanilloide.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor vanilloide, en particular bencilamidas que antagonizan al receptor TRPV1 vanilloide.

Estado de la técnica

Evidencias experimentales recientes han demostrado que la expresión del receptor TRPV1 vanilloide (canal potencial de receptor transitorio) se incrementa en el curso de estados inflamatorios. Esto ha conducido a sugerir que los antagonistas del receptor vanilloide podrían ser útiles para el tratamiento de dichos estados, por ejemplo dolor crónico o hiperalgesia inflamatoria.

Se conocen un cierto número de antagonistas del receptor vanilloide; algunos de ellos se obtienen de la capsaicina y a ellos se hace referencia como antagonistas capsaicinoides. En particular, Sandoz ha descrito (Wringglesworth, R. y otros, J. Med. Chem., vol. 39, págs. 4941-4951, (1996)) la tiourea de fórmula (II):

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que:

R es halógeno,

R₁ es H, halógeno, metoxi, etoxi, trifluorometilo, nitro, amino;

R₂ es terc-butilo o trifluorometilo;

n es 1;

X es S.

El término "halógeno" indica un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo.

Un primer grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R₂ es terc-butilo.

Entre ellos, son particularmente preferidos los compuestos (Ia), en los que R es yodo y R₁ es hidrógeno y (Ib) en los que R cloro y R₁ es hidrógeno.

Un segundo grupo preferido de compuestos es aquel en que R₂ es trifluorometilo.

Entre ellos, es particularmente preferido el compuesto de fórmula (Ic), en el que R es yodo y R₁ es hidrógeno.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, tal como la reacción de un compuesto de fórmula (III)

en la que R es tal como se ha definido anteriormente y el grupo hidroxi está protegido con un grupo acetilo, bencilo o benzoilo, con un compuesto de fórmula (IV)

en la que R₁ y R₂ son tal como se han definido anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir el receptor TRPV1 vanilloide y pueden usarse para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de estados inflamatorios, tales como dolor crónico e hiperalgesia inflamatoria. Estas formulaciones pueden prepararse mediante procedimientos y excipientes convencionales, tales como los descritos en el Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVI ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.

La invención se ilustrará aquí a continuación mediante los Ejemplos y Esquemas 1 y 2 siguientes.

Ejemplos

Las reacciones se controlaron de manera rutinaria mediante cromatografía de capa fina (TLC) sobre gel de sílice (placas Merck F₂₄₅ pre-recubiertas) y los productos se visualizaron con una solución de yodo o permanganato sódico. Los espectros de RMN ¹H se registraron en CDCl₃, CF₃COOD o DMSO-d₆ con un espectrómetro Bruker AC 200. Las posiciones pico están dadas en partes por millón (d) con excitación atenuada a partir de tetrametilsilano como patrón interno, y los valores J están dados en Hz. Los espectros IR se registraron sobre un espectrómetro Pye Unicam SP 300 usando la técnica Wafer de KBr. Los espectros de masa se obtuvieron con un espectrómetro Shimadzu QP5050 DI 50. La expresión "éter de petróleo ligero" se refiere a la fracción de petróleo con un punto de ebullición de 40-60ºC. Los puntos de fusión (P.fus.) se determinaron sobre un instrumento Buchi-Tottoli y están sin corregir. Las cromatografías se llevaron a cabo usando gel de sílice Merck de malla 60-200. Los compuestos sintetizados mostraron espectros de RMN ¹H de acuerdo con las estructuras asignadas. Los análisis elementales estuvieron dentro del pm0,4% de los valores teóricos para C, H, y N.

Ejemplo 1

1-(4-terc-butil)-3-(2-yodo-4-hidroxi-5-metoxi bencil) tiourea Ia

1.1 Síntesis de 4-acetiloxi-3-metoxi-N-acetil-bencilamina

Se agregó anhídrido acético (1 ml, 10,5 mmol) a una solución de hidrocloruro de 4-hidroxi-3-metoxi-bencilamina (0,5 g, 2,63 mmol) en piridina (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na₂SO₄) y evaporaron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (0,45 g, rendimiento 75%).

NMR-¹H (CDCl₃) d 2,01 (s, 3H, CH₃), 2,32 (s, 3H, CH₃), 3,81 (s, 3H, OCH₃), 4,38 (d, 2H, J= 6, CH₂), 5,90 (s ancho, 1H, NH), 6,90 (m, 3H, aromático).

MS: m/z 238,1 (M⁺ C₁₂H₁₅NO₄).

1.2 Síntesis de 2-yodo-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina

El derivado diacetilo del Ejemplo 1.1 y una cantidad catalítica de ácido trifluorometano sulfónico (5-6 gotas), se agregaron a una solución de IPy₂BF₄^1,2 (0,69 g, 6,9 mmol) en CH₂Cl₂ (40 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se agregó tiosulfato sódico acuoso al 10% hasta que se volvió completamente transparente. La capa acuosa se extrajo con CH₂Cl₂ (3 x 25 ml) y las fases orgánicas se secaron (Na₂SO₄) y evaporaron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de CH₂Cl₂/Et₂O, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,38 g, rendimiento 65%).

NMR-¹H (CDCl₃) d 2,06 (s, 3H, CH₃), 2,33 (s, 3H, CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 4,41 (d, 2H, J= 5,6, CH₂). 6,0 (t, 1H, NH), 7,04 (s, 3H, aromático), 7,44 (s, 1H, aromático).

NOESY bidimensional (CDCl₃): el acoplamiento entre el singlete a 7,44 ppm y el singlete a 2,33 ppm confirma que el yodo está en la posición 2 del anillo aromático.

MS: m/z 364 (M⁺ C₁₂H₁₄INO₄).

1.3 Síntesis de hidrocloruro de 2-yodo-4-hidroxi-5-metoxi-bencilamina

Se agregó ácido clorhídrico al 37% (0,2 ml) a una solución de 2-yodo-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina (0,1 g, 0,27 mmol) en etanol absoluto (5 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas. Después de enfriamiento, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de acetona seca, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido con rendimiento cuantitativo.

NMR-¹H (DMSO-d₆) d 3,80 (s, 3H, OCH₃), 3,97 (m, 2H, CH₂), 7,21 (s, 1H, aromático), 8,49 (s ancho, 3H, NH³), 9,38 (s ancho, 1H, OH).

P.fus.: >300ºC.

MS: m/z 315,9 (M⁺ C₈H₁₁ClINO₂).

1.4 Síntesis de 1-(4-terc-butil)-3-(2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencil) tiourea Ia

Reactivos: (i) isotiocianato de 4-terc-butilbencilo³, TEA, DMF, temperatura ambiente.

Se agregaron TEA (0,95 mmol, 0,13 ml) e isotiocianato de 4-terc-butilo³ (0,47 mmol, 0,1 g) a una suspensión de hidrocloruro de 2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencilamina (0,15 g, 0,47 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y el residuo resultante se agregó con agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo...

1. Compuestos de fórmula (I)

en la que:

R es halógeno, seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo;

R₁ es H, halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, nitro, amino;

R₂ es terc-butilo o trifluorometilo;

n es 1;

X es S.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₂ es terc-butilo, R es yodo o cloro y R₁ es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₂ es trifluorometilo, R es cloro y R₁ es hidrógeno.

4. Compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un medicamento.

5. Compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como antagonistas del receptor vanilloide.

6. Uso de compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia de estados inflamatorios.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el estado inflamatorio es dolor crónico o hiperalgesia inflamatoria.

8. Composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, mezclados con excipientes y/o vehículos adecuados.