Uso de un análogo del GABA de fórmula I

Análogos del GABA para prevenir y tratar los daños gastrointestinales.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un uso de un análogo del ácido gamma aminobutírico (GABA) para prevenir los daños viscerales y gastrointestinales, tal como úlceras gástricas, y para tratar enfermedades gastrointestinales tales como trastornos intestinales inflamatorios (TII), trastornos intestinales funcionales (TIF), incluidos dispepsia y otros dolores viscerales.

Antecedentes de la invención

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los fármacos más prescritos para el tratamiento del dolor asociado con la osteoartritis y otros muchos trastornos musculoesqueléticos e inflamatorios. En Estados Unidos, cada año se recetan aproximadamente 100 prescripciones para proporcionar alivio eficaz del dolor y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Los AINE de uso habitual incluyen sulindac, naproxeno, indometacina, ácido mefenámico, diclofenaco, fenoprofeno y diflunisal.

No obstante, bastantes pruebas indican que los AINE tienen frecuentes efectos tóxicos serios y costosos sobre el tracto gastrointestinal. Estos incluyen dispepsia leve, gastritis, enfermedad de úlcera péptica, así como complicaciones gastrointestinales más graves, tales como hemorragia y perforación, que en ocasiones producen una significativa morbididad y, en menor grado, mortalidad. Complicaciones GI serias debidas al uso de AINE representan la mayor amenaza para la vida en pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo, únicamente tras la enfermedad principal y sus complicaciones. Similares daños gastrointestinales se deben a la ingestión de alcohol. De hecho, normalmente se observa una afección conocida como síndrome de retirada del etanol cuando se interrumpe el consumo prolongado de etanol. Además de los daños gastrointestinales, este síndrome a menudo es da como resultado temblores, ansiedad, convulsiones, alucinaciones y confusión.

Otros trastornos gastrointestinales frecuentes incluyen trastornos intestinales inflamatorios (TII) y trastornos intestinales funcionales (TIF), incluida la dispepsia. Estos trastornos GI incluyen una amplia gama de estados de enfermedad que actualmente sólo están controlados de forma moderada, incluidas la enfermedad de Crohn, la ileítis, la enfermedad intestinal isquémica y la colitis ulcerosa, así como el TII, el síndrome del intestino irritable, la dispepsia y el reflujo gastroesofágico por ITF, y otras formas de dolor visceral.

Se ha demostrado que el ácido gamma-aminobutírico activa los nervios aferentes gástricos que, a su vez, se ha demostrado que participan en los mecanismos de defensa gástricos. Actualmente, los inventores han descubierto que los análogos de GABA reducen de forma espectacular el daño gastrointestinal causado por los fármacos y el alcohol. Los análogos del GABA también tratan las afecciones producidas por el síndrome de retirada del etanol y los trastornos GI caracterizados por TII y SII.

Todo lo que se requiere para prevenir el daño gastrointestinal y para tratar la EII, el SII y el alcoholismo de acuerdo con la presente invención es administrar a un sujeto que necesite tratamiento una cantidad eficaz de un análogo del GABA.

Se conocen varios análogos del GABA. Actualmente, la gabapentina, un análogo del GABA cíclico, está disponible comercialmente y se usa ampliamente en la clínica para el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. Dichos compuestos se describen en la patente de EE.UU. 4.024.175. Otra serie de análogos del GAB que son agentes anticonvulsivos se describe en la patente de EE.UU. 5.563.175. En el documento W096/11680 se describe el uso de agonistas del GABA en el Tratamiento de la émesis.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona el uso de un análogo del GABA de fórmula I o fórmula II para la fabricación de productos farmacéuticos para prevenir y tratar el daño y trastornos gastrointestinales con la condición de que cuando el análogo del GABA es ácido 4-amino-3-fenilbutanoico, el uso no es para la fabricación de productos farmacéuticos para la inhibición de relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior. Una forma de realización preferida utiliza un compuesto de aminoácido cíclico de fórmula I

en la que R₁ es hidrógeno o alquilo inferior y n es un número entero de 4 a 6, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una forma de realización especialmente preferida utiliza un compuesto de fórmula I, en la que R₁ es hidrógeno y n es 5, en el que el compuesto es ácido 1-(aminometil)ciclohexano acético, conocido genéricamente como gabapentina. Otros análogos preferidos del GABA tienen la fórmula I, en la que el anillo cíclico está sustituido con, por ejemplo, un alquilo, tal como metilo o etilo. Los compuestos típicos incluyen ácido (1-aminometil-3-metilciclohexil)acético, ácido (1-aminometil-3-metilciclopentil)acético y ácido (1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético.

En otra forma de realización, la invención utiliza un análogo del GABA de fórmula II.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

En la invención se pueden utilizar diaestereómeros y enantiómeros de compuestos de fórmula II.

Un procedimiento especialmente preferido de la invención emplea un compuesto de fórmula II, en la que R₂ y R₃ son, ambos, hidrógeno, y R₁ es -(CH₂)_0-2-iC₄H₉ en forma de un isómero (R), (S), o (R,S).

Una forma de realización más preferida de la invención utiliza ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico y, especialmente, ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico, actualmente conocido genéricamente como pregabalina, así como CI-1008. Otro compuesto preferido es ácido 3-(1-aminoetil)-5-metilhexanoico.

La invención además proporciona una composición compuesta por una cantidad antiinflamatoria de un AINE y una cantidad citoprotectora de un análogo del GABA de fórmula I o fórmula II, con la condición de que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo no es naproxeno ni aspirina.

Descripción detallada de la invención

Un análogo del GABA es cualquier compuesto derivado del ácido gamma-aminobutírico o basado en él. Los compuestos están fácilmente disponibles, bien comercialmente o bien mediante metodología sintética bien conocida para los expertos en la técnica de la química orgánica. Los análogos del GABA preferidos que se van a utilizar en la presente invención son aminoácidos cíclicos de fórmula I. Éstos se describen en la patente de EE.UU. 4.024.175. Otra forma de realización preferida utiliza los análogos del GABA de fórmula II y éstos se describen en la patente de EE.UU. 5.563.175.

El análogo del GABA se administra en una cantidad que es eficaz para prevenir o tratar el daño y los trastornos gastrointestinales, es decir para combatir los efectos de un AINE o alcohol, o para controlar la EII y el SII. La invención incluye el uso de un análogo del GABA de fórmula I o de fórmula II para la fabricación de productos farmacéuticos para tratar el síndrome de retirada del etanol y el alcoholismo general. La cantidad eficaz del análogo del GABA que se va a utilizar será, generalmente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg por kg de peso corporal del sujeto. Las dosis típicas serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 mg al día para un sujeto adulto de peso normal.

Los trastornos típicos de "daño gastrointestinal" causados por el uso de AINE incluyen dispepsia, gastritis, úlcera péptica, así como hemorragia y perforación del tracto gastrointestinal inferior. Otros efectos del síndrome de retirada del etanol incluyen temblores, ansiedad y convulsiones. Afecciones típicas de EII incluyen ileítis, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Las composiciones farmacéuticas del compuesto de la presente invención o sus sales...

1. Uso de un análogo del GABA de fórmula I

en la que

en la que

y sus sales farmacéuticas,

para la fabricación de productos farmacéuticos para prevenir y tratar daños y trastornos gastrointestinales, con la condición de que cuando el análogo del GABA sea ácido 4-amino-3-fenilbutanoico, el uso no es para la fabricación de productos farmacéuticos para la inhibición de la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es gabapentina.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona de ácido (1-aminometil-3-metilciclohexil)acético, ácido (1-aminometil-3-metilciclopentil)acético y ácido (1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II es pregabalina.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II es ácido R-(3)-(aminometil)-5-metil-hexanoico.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II es ácido 3-(1-aminoetil)-5-metilhexanoico.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el daño gastrointestinal se produce en un sujeto que está recibiendo o que va a recibir terapia con AINE.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el daño gastrointestinal se caracteriza como trastorno intestinal inflamatorio o síndrome del intestino irritable.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la afección tratada se selecciona de enfermedad de Crohn, ileítis, enfermedad intestinal isquémica, dispepsia y colitis ulcerosa.

10. Una composición farmacéutica que comprende un análogo del GABA de fórmula I

en la que

en la que

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

en combinación con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y un excipiente, transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable,

con la condición de que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo no sea naproxeno ni aspirina.

11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el análogo del GABA de fórmula I es gabapentina.

12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10, en el que el análogo del GABA de fórmula I se selecciona de ácido (1-aminometil-3-metilciclohexil)acético, ácido (1-aminometil-3-metilciclopentil)acético y ácido (1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético.

13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el análogo del GABA de fórmula II es pregabalina.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en la que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de sulindac, indometacina, ácido mefenámico, diclofenaco, fenoprofeno, diflunisal, etodolaco, ibuprofeno, piroxicam, oxaprozina, y bromfenaco, o sus sales farmacéuticas.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de ibuprofeno o indometacina.

16. Una composición farmacéutica que comprende naproxeno sódico y pregabalina.

17. Una composición farmacéutica que comprende naproxeno sódico y gabapentina.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 que comprende ibuprofeno y pregabalina.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 que comprende ibuprofeno y gabapentina.