Uso de un agonista muscarínico-1 (M1) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento,

mejora o prevención de trastornos de control de impulsos

Agonistas muscarínicos para tratar trastornos del control de impulsos.

Antecedentes de la invención

Una persona impulsiva es propensa a moverse por un impulso súbito. Esta conducta está asociada frecuentemente a una falta de autocontrol. Por tanto, la impulsividad tiene un impacto considerable sobre los individuos así como sobre la sociedad. Los trastornos de control de impulsos (ICD's) se caracterizan por fallos en resistir un impulso, instinto o tentación para realizar un acto que es pernicioso a la persona o a otros. En la mayoría de los casos el individuo siente una sensación creciente de tensión o agitación antes de cometer el acto, y después siente placer, gratificación o liberación en el momento de cometer el acto. Después de realizado el acto, puede haber o no arrepentimiento o culpabilidad.

Los trastornos de control de impulsos son un grupo separado de trastornos psiquiátricos, incluidos en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de la American Psychiatric Association como una categoría residual consistente en trastornos de control de impulsos No Clasificados en otro Lugar (NEC) y trastornos de control de impulsos No Especificados de Otro Modo (NOS). Los primeros consisten en: trastornos explosivos intermitentes, piromanía, cleptomanía, ludopatía y tricotilomanía. Ningunos trastornos específicos se mencionan en DSM-IV bajo el encabezamiento: trastornos de control de impulsos NOS, pero este grupo se define como una categoría para trastornos de control de impulsos que no cumplen con los criterios para cualquier trastorno de control de impulsos específico o para cualquier otro trastorno mental que tiene características que implican el control de impulsos (tales como trastornos de personalidad borderline (límite), antisocial, histriónica y narcisista). En la literatura científica y de patentes están descritos un número de tales trastornos de control de impulsos denominados también trastornos atípicos de control de impulsos, por ejemplo: trastorno de compra compulsiva, trastornos alimentarios compulsivos y de embriaguez habitual, conducta autolesiva impulsiva tal como rascadura compulsiva de la piel, mordedura de uñas y hurgarse en la nariz, descubrimiento, sacudidas de cabeza y automordedura; adicciones sexuales parafílicas, falta de control de los impulsos sexuales de una persona, incluyen exhibicionismo, fetichismo, froteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyerismo, así como el uso compulsivo de Internet y el uso excesivo del teléfono móvil.

Pacientes que padecen de trastornos de control de impulsos han sido tratados por psicoterapia, modificación de la conducta, hipnosis, terapia de relajación y administración de preparaciones farmacéuticas variadas, la última con poco o ningún éxito. Históricamente, los trastornos de control de impulsos se han considerado refractarios a tratamientos farmacológicos y psicoterapéuticos conocidos. Por tanto, existe una continua necesidad de agentes que sean eficaces para tratar los síntomas asociados a los ICD's, bien sea eliminándolos o reduciéndolos. En diferentes patentes y solicitudes de patente se reivindica que una variedad de mecanismos moleculares son de valor terapéutico en trastornos de control de impulsos: antagonistas opiáceos (US 5.780.479), anticonvulsionantes (WO 02/43731); antagonistas de la serotonina (US 2001023254); agonistas 5-HT_1A (WO 94/13659), inhibidores de recaptura de la serotonina (WO 92/18005) y antagonistas cannabinoides (US 2004/ 0077650).

Se han reivindicado agonistas muscarínicos como tratamiento para la deficiencia cognitiva, psicosis, trastornos afectivos, manía, y trastornos de la conducta (WO 2006/067494, WO 2006/017614 y EP 0525 879) así como para el tratamiento de tics, temblores y trastornos relacionados (US 2004/116505). Estos trastornos son muy distintos de los trastornos de control de impulsos (DSM-IV).

Descripción detallada de la invención

El objetivo de la presente invención es desarrollar fármacos para la terapia de trastornos de control de impulsos, que tienen un mecanismo de acción diferente al de fármacos actualmente en el mercado y que probablemente mejoran el control de la impulsividad sin efectos negativos sobre la atención y concentración.

Sorprendentemente se encontraron agonistas muscarínicos-1 que eran activos en un modelo animal predictivo de conducta impulsiva en humanos: la atenuación de MK801 indujo aumento de respuestas anticipantes de ratas en la tarea de Tiempo de Reacción sobre 5 Alternativas, un efecto asociado a la conducta impulsiva (Cole, 1987; Ruotsalainen, 2000). Los agonistas muscarínicos son activos a dosis en el intervalo de 0,1-100 mg/kg tras administración oral, y su perfil farmacológico único indica claramente capacidad terapéutica en trastornos de control de impulsos.

En una realización preferida, la invención comprende los siguientes agonistas muscarínicos-1: AF-150, AF-151, alvamelina, ACP-104, CDD-34, CDD-98, CDD-0097, CDD-0102, CDD-190, CDD-0199-J, CDD-0235-J, CDD-0304, cevimelina, CPR-2006, CS-932, desmetilclozapina, FPL-14995, FPL-15467, KAD-193R, L-680648, L-687306, L-689660, MCNa-343, milamelina, nebracetam, NGX-267, PD-151832, sabcomelina, SDZ-210-086, SR-46559A, fumarato de talsaclidina, tazomelina, xanomelina, YM-796 e YM-954.

Lo más preferido es el uso del agonista muscarínico-1 xanomelina.

Los compuestos de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad agonista de receptores muscarínicos-1. Son útiles para tratar trastornos de control de impulsos, que incluyen trastorno explosivo intermitente, piromanía, cleptomanía, ludopatía, tricotilomanía, trastorno de compra compulsiva, trastornos alimentarios compulsivos y de embriaguez habitual, conducta autolesiva impulsiva tal como rascadura compulsiva de la piel, mordedura de uñas y hurgarse en la nariz, descubrimiento, sacudidas de cabeza y automordedura; adicciones sexuales parafílicas, que incluyen exhibicionismo, fetichismo, froteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyerismo;l uso compulsivo de Internet y uso excesivo del teléfono móvil.

Definiciones

DSM-IV: Trastornos de control de impulsos no clasificados en otro lugar (NEC)

El trastorno explosivo intermitente (IED) es una enfermedad caracterizada porque ocurren episodios discretos de fallo en resistir impulsos agresivos que dan por resultado actos agresivos graves o destrucción de la propiedad. El grado de agresividad expresado durante un episodio está muy desproporcionado a cualquier provocación o estresante psicosocial precipitador. El diagnóstico de IED se hace solamente después de que se han excluido otros trastornos mentales que podrían explicar episodios de conducta agresiva (por ejemplo, trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad borderline o límite, un trastorno psicótico, un episodio maníaco, trastorno de conducta o ADHD). En el IED, los episodios agresivos no son debidos a los efectos psicológicos directos de una sustancia (por ejemplo, una droga o medicación) o una enfermedad general (por ejemplo, trauma de cabeza). Los pacientes pueden describir los episodios agresivos como periodos de ataques en los que la conducta explosiva es precedida por una sensación de tensión o agitación e inmediatamente es seguida por una sensación de alivio. Posteriormente el individuo puede sentirse disgustado, arrepentido, entristecido o avergonzado sobre la conducta agresiva.

La piromanía, denominada también arsonismo, pirofilia o provocación patológica de fuego, se caracteriza por la presencia de episodios múltiples de provocación de fuego deliberada y resuelta. Los pacientes experimentan tensión o agitación afectiva antes de prender un fuego, y se caracterizan por fascinación por, interés en, curiosidad sobre, o atracción al fuego y sus contextos de situaciones. Los individuos con este trastorno son frecuentemente observadores habituales en los fuegos y sus inmediaciones, pueden activar falsas alarmas, y obtener satisfacción de instituciones, equipo y personal asociado al fuego. Los pirómanos experimentan placer, gratificación de una liberación de tensión cuando prenden un fuego, presenciando sus efectos o participando en sus consecuencias. La provocación del fuego no se hace por ganancia monetaria, como una expresión de ideología sociopolítica, para ocultar actividad criminal, para expresar ira o venganza, para mejorar las circunstancias de vida, o en respuesta a una falsa ilusión o una alucinación, y la provocación de fuego no...

1. Uso de un agonista muscarínico-1 (M₁) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, mejora o prevención de trastornos de control de impulsos.

2. Uso como se reivindica en la reivindicación 1, donde dicho agonista muscarínico-1 (M₁) se selecciona de: AF-150, AF-151, alvamelina, ACP-104, CDD-34, CDD-98, CDD-0097, CDD-0102, CDD-190, CDD-0199-J, CDD-0235-J, CDD-0304, cevimelina, CPR-2006, CS-932, desmetilclozapina, FPL-14995, FPL-15467, KAD-193R, L-680648, L-687306, L-689660, MCNa-343, milamelina, nebracetam, NGX-267, PD-151832, sabcomelina, SDZ-210-086, SR-46559A, fumarato de talsaclidina, tazomelina, xanomelina, YM-796 e YM-954.

3. Uso como se reivindica en la reivindicación 2, donde dicho agonista muscarínico-1 (M₁) es xanomelina.

4. Uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dichos trastornos de control de impulsos son trastornos de control de impulsos No Clasificados en otro Lugar.

5. Uso como se reivindica en la reivindicación 4, donde dichos trastornos de control de impulsos No Clasificados en otro Lugar son: trastorno explosivo intermitente, piromanía, cleptomanía, ludopatía y tricotilomanía.

6. Uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde dichos trastornos de control de impulsos son trastornos de control de impulsos No Especificados de otro Modo.

7. Uso como se reivindica en la reivindicación 6, caracterizado porque dichos trastornos de control de impulsos No Especificados de otro Modo son: trastorno de compra compulsiva, trastorno alimentario compulsivo y de embriaguez habitual, conducta autolesiva impulsiva, que incluye rascadura compulsiva de la piel, mordedura de uñas y hurgarse en la nariz, descubrimiento, sacudidas de cabeza y automordedura; adicciones sexuales parafílicas, que incluyen exhibicionismo, fetichismo, froteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista y voyerismo; el uso compulsivo de Internet y el uso excesivo del teléfono móvil.