DERIVADOS DE 1-(2H-1-BENZOPIRAN-2-ONA-8-IL)-PIPERAZINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO.

El uso de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona, que tiene la fórmula (2):

Derivados de 1-[2H-1-benzopiran-2-ona-8-il]-piperazina para el tratamiento de trastornos del movimiento.

La invención se refiere a un nuevo uso de los derivados conocidos de 1-[2H-1-benzopiran-2-ona-8-il]-piperazina, compuestos de enlace al receptor 5-HT de amplio espectro, que tienen entre otras actividades del receptor de serotonina funcional, potente actividad agonista del receptor 5-HT_1A, actividad antagonista del receptor 5-HT_1D y actividad agonista del receptor 5-HT₇. En realizaciones de la invención, se usan compuestos específicos descritos en este documento para la fabricación de medicamentos para tratar, mejorar o evitar trastornos del movimiento, en particular epilepsia.

Los trastornos del movimiento son alteraciones neurológicas que implican uno o más músculos o grupos musculares, e incluyen la enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, epilepsia y diversos temblores crónicos, que incluyen temblor esencial, tics y distonías. Los diferentes trastornos del movimiento observados clínicamente pueden localizarse a menudo en las mismas o similares áreas cerebrales. Las anormalidades de los ganglios basales por ejemplo, se postulan como un factor causal en diversos trastornos del movimiento.

Los pacientes con trastornos del movimiento se someten a menudo a neurocirugía: invasiva, irreversible y no curativa en muchos casos. La terapia con fármacos en los trastornos del movimiento dejan mucho que desear. Muchos de los fármacos usados actualmente tienen efectos secundarios severos. El propranolol ß-bloqueante por ejemplo, a menudo prescrito a pacientes con temblores, provoca significativos efectos secundarios cardiovasculares. Pacientes con trastornos por tics se tratan frecuentemente con antagonistas de dopamina: fármacos eficaces, aunque desafortunadamente caracterizados también por muchos efectos secundarios, que incluyen (sic) otros trastornos del movimiento similares al Parkinsonismo. Un fenómeno pertinente con la terapia por fármacos en los trastornos del movimiento es la resistencia a la terapia farmacológica. Se sabe que se da con el 20% de los pacientes con epilepsia, e incluso en un mayor porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson llegan a ser resistentes a la terapia con L-dopa. Los temblores resistentes al fármaco pueden incluir temblores en reposo (por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson) y temblores en movimiento, que incluyen temblor esencial, temblores de la esclerosis múltiple, temblores post-traumáticos, temblores post-hemipléjicos (también conocidos como espasticidad post-ataque), temblores al escribir y epilepsia.

Se ha sabido durante mucho tiempo que el potente y selectivo agonista de 5-HT_1A 8-OH-DPAT [8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina] es capaz de antagonizar la catalepsia inducida por haloperidol en ratas y atenuar la distonía inducida por neurolépticos en primates no humanos (J.M. Liebman et al., Psychopharmacology, 97, 456, 1989). Estos descubrimientos han provocado la búsqueda dirigida a compuestos con una combinación de antagonismo de dopamina-D₂ y agonismo del receptor 5-HT_1A (véase el documento WO 97/36893 y R.W. Feenstra et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 2345-2349, 2001). Los efectos inducidos por fármacos en los sistemas motores no pueden compararse con trastornos del movimiento, y hasta tiempos recientes, el estado de la técnica no contenía ningún incentivo sobre una posible eficacia de los agonistas de 5-HT_1A en los trastornos del movimiento.

Entonces, en la solicitud de patente US 2002/0156075 se sugirió que los compuestos que poseen actividad agonista de 5-HT_1A por serotonina pueden ser útiles para la prevención y/o tratamiento de un número de procesos agudos y crónicos, que incluyen la epilepsia. Para lo último se dio evidencia no experimental. Para comprobar si esta sugerencia de actividad anti-epiléptica podría sostenerse o no, se probaron varios agonistas de 5-HT_1A por su actividad anticonvulsiva en ratones DBA/2, un modelo animal predictivo para la actividad anti-epiléptica. Entre otros, se probaron los potentes y selectivos agonistas de 5-HT_1A, flesinoxan y 8-OH-DPAT, además del monohidrato del ácido monoclorhídrico de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona (denominado en adelante "compuesto 1"), un compuesto de enlace al receptor 5-HT de amplio espectro, que tiene entre otras actividades del receptor de serotonina funcional, potente actividad agonista de 5-HT_1A además de antagonista de 5-HT_1D.

Como más o menos se esperaba, los compuestos se encontraron activos en el ensayo para la actividad anti-epiléptica. Aunque sorprendentemente, se encontró que el "compuesto 1" agonista de 5-HT_1A no selectivo era al menos diez veces más potente que los agonistas de 5-HT_1A muy selectivos flesinoxan y 8-OH-DPAT (los valores ED₅₀ de 0,66 mg/kg para el compuesto 1 frente y 7,74 mg/kg y 15 mg/kg para flesinoxan y 8-OH-DPAT respectivamente, véase debajo). Esto fue sorprendente porque en otros ensayos in vivo específicos para el agonismo del receptor 5-HT_1A los tres compuestos eran casi equipotentes. En la "retracción del labio inferior" por ejemplo, los valores ED₅₀ son 0,12 mg/kg para el compuesto 1 frente a 0,22 mg/kg para flesinoxan (véase debajo). Tomados juntos, estos datos sugieren fuertemente la presencia de un mecanismo no agonista de 5-HT_1A inherente en el mecanismo del compuesto 1 de acción en la actividad anti-convulsión.

El compuesto 1 se conoce por ser un agonista de 5-HT_1A y antagonista de 5-HT_1D (documento EP 0 650 964). Estudios extensivos del enlace al receptor enseñaron que aparte de sus afinidades nanomolares por los receptores 5-HT_1A y 5-HT1_D, el compuesto también tiene una afinidad nanomolar para los receptores 5-HT₇ (véase perfil de enlace, posterior).

Sorprendentemente, los estudios de interacción enseñaron que tanto el agonista selectivo de 5-HT_1D, sumatriptan, además del antagonista selectivo de 5-HT_7, SB 258741, antagonizaron parcialmente la actividad anti-epiléptica del compuesto 1 (véase debajo), indicando claramente que estos subtipos del receptor de serotonina están implicados en las convulsiones. Hasta ahora no se han establecido enlaces entre el antagonismo de 5-HT_1D y/o el agonismo de 5-HT₇ y la epilepsia.

Así, el compuesto 1 y sus análogos son compuestos con una única combinación de actividades farmacológicas: actividad agonista del receptor 5-HT_1A, actividad antagonista del receptor 5-HT_1D y actividad agonista del receptor 5-HT₇, haciéndolos de mayor valor para usar en el tratamiento de la epilepsia que los compuestos como flesinoxan y 8-OH-DPAT, que son solo agonistas de 5-HT_1A extremadamente selectivos.

En base a los resultados de los estudios de interacción descritos anteriormente (y de los que se dan debajo el detalle experimental), también es probable que los compuestos que tienen la combinación de actividad antagonista del receptor 5-HT_1D y actividad agonista del receptor 5-HT₇, sean de valor cuando se usan en el tratamiento de la epilepsia. Lo mismo es cierto para compuestos que son tanto antagonistas del receptor 5-HT_1D como agonistas del receptor 5-HT₇.

Los compuestos están desprovistos de efectos sedantes cuando se dan en dosificaciones de hasta 100 mg/kg p.o., y se mostró además que eran altamente activos como inductores de los factores de crecimiento. La última actividad es indicativa de efectos neuroprotectores y mejora de la plasticidad cerebral necesaria para la neuroregeneración. Se encontró también que los compuestos de la invención son activos en modelos animales experimentales con valor predictivo para la actividad contra los síntomas de la enfermedad de Parkinson en particular y disquinesias en general. Además, los compuestos muestran una buena biodisponibilidad cuando se dan de forma oral, lo que da por resultado alta potencia y larga duración de acción.

La presente invención describe fármacos para la terapia de trastornos del movimiento, en particular epilepsia, que tienen un mecanismo de acción diferente del de los fármacos habituales en el mercado, dando lugar a menos efectos secundarios, y son menos propensos a desarrollar resistencia en pacientes, en particular en pacientes resistentes...

1. El uso de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona, que tiene la fórmula (2):

y todos los esteroisómeros y sales farmacológicamente aceptables de la misma, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, mejora o prevención de la enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, epilepsia sintomática y no sintomática, convulsiones, que incluyen convulsiones refractarias y convulsiones post-ataque y otros trastornos electroconvulsivos, diversos temblores crónicos, que incluyen temblor esencial, tics y distonías.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la sal farmacológicamente aceptable es el monohidrato de ácido monoclorhídrico.

3. El uso según las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicha epilepsia sintomática y no sintomática son epilepsia occipital benigna, epilepsia rolándica benigna, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia de lóbulo occipital, epilepsia del lóbulo temporal mesial y epilepsia del lóbulo parietal; epilepsias idiopáticas generalizadas que incluyen epilepsia mioclónica benigna en niños, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencia de la niñez, epilepsia de ausencia juvenil y epilepsia con convulsiones clónicas tónicas generalizadas en la niñez; epilepsias sintomáticas generalizadas que incluyen espasmo infantil (síndrome de West), síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsias miclónicas progresivas, y epilepsias no clasificadas que incluyen epilepsia refractaria, epilepsia post-ataque, ataques febriles, epilepsia con pico continuo y ondas en un sueño de onda lenta, síndrome de Landau Kleffner, síndrome de Rasmussen y epilepsia y errores innatos del metabolismo.

4. El monohidrato de ácido monoclorhídrico de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona para usar en el tratamiento, mejora o prevención de la enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Wilson, síndrome de Tourette, epilepsia sintomática y no sintomática, convulsiones, que incluyen convulsiones refractarias y convulsiones post-ataque y otros trastornos electroconvulsivos, diversos temblores crónicos, que incluyen temblor esencial, tics y distonías.

5. El monohidrato de ácido monoclorhídrico de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona para usar en el tratamiento, mejora o prevención de epilepsia occipital benigna, epilepsia rolándica benigna, epilepsia del lóbulo frontal, epilepsia del lóbulo occipital, epilepsia del lóbulo temporal mesial y epilepsia del lóbulo parietal; epilepsias idiopáticas generalizadas que incluyen epilepsia mioclónica benigna en niños, epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencia de la niñez, epilepsia de ausencia juvenil y epilepsia con convulsiones clónicas tónicas generalizadas en la niñez; epilepsias sintomáticas generalizadas que incluyen espasmo infantil (síndrome de West), síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsias mioclónicas progresivas, y epilepsias no clasificadas que incluyen epilepsias refractarias, epilepsia post-ataque, ataques febriles, epilepsia con pico continuo y ondas en sueño de onda lenta, síndrome de Landau Kleffner, síndrome de Rasmussen y epilepsia y errores innatos del metabolismo.