Composición farmacéutica que comprende SAMe y uno o más compuestos seleccionados entre el grupo constituido por SOD, L-ergotionina y colágeno tipo II

Agentes y procedimientos para la protección, tratamiento y reparación del tejido conjuntivo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para la protección, tratamiento y reparación de tejidos conjuntivos en humanos y animales.

Antecedentes de la invención

Los tejidos de los mamíferos, incluidos los humanos, se encuentran en un estado de cambio constante entre los procesos anabólicos que crean tejidos y los procesos catabólicos que degradan tejidos. El estado de salud se da cuando hay un equilibrio entre estos dos procesos y los trastornos del equilibrio producen enfermedad. Esto es válido para todos los tejidos del cuerpo. Los tejidos conjuntivos son de especial importancia por varias razones. En primer lugar, dan soporte a las "células funcionales" del cuerpo, es decir, células epiteliales, musculares y neuronales. En segundo lugar, juegan papeles críticos en la comunicación intercelular, que es esencial para la vida multicelular.

El proceso inflamatorio ocupa una posición clave en este equilibrio. Cuando tiene lugar una lesión en los tejidos, la inflamación inicia los procesos bioquímicos que dan como resultado la reparación del tejido. Como la inflamación da como resultado síntomas de dolor, inflamación e hinchamiento de los tejidos implicados, con frecuencia se considera por parte de los pacientes y de los médicos como un estado anormal e indeseable, que debe tratarse y aliviarse tan pronto y de forma tan completa como sea posible. Como resultado, las farmacias están llenas de "fármacos antiinflamatorios" (tales como fármacos corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos, como la aspirina). Bajo determinadas circunstancias, la inflamación puede de hecho ser destructiva; no obstante, es importante recordar que la inflamación está estrechamente relacionada con la cicatrización del tejido. De hecho, la inflamación no se clasifica fácilmente como estrictamente anabólica o catabólica -- puede tener ambos efectos. Su propósito en el cuerpo es eliminar, diluir o aislar el (los) agente(s) perjudicial(es). También pone en marcha los procesos bioquímicos que reparan y reconstruyen el tejido dañado. Como es esencial para la cicatrización y debido a que también puede causar la destrucción del tejido, la inflamación y sus mediadores son factores importantes en el equilibrio anabólico y catabólico.

Un tipo muy importante de mediadores inflamatorios es el grupo eicosanoide. Los eicosanoides se sintetizan en el cuerpo a partir de ácidos grasos esenciales ("AGEs"). A través de una serie de reacciones bioquímicas, los ácidos grasos precursores se modifican para producir metabolitos intermedios, ácido araquidónico (AA), un AG omega-6 y ácido eicosapentanóico ("AEP"), un AG omega-3. Los eicosanoides producidos a partir de ácido araquidónico incluyen la serie 2- de prostaglandinas y la serie 4- de leucotrienos, que normalmente son proinflamatorias. Los eicosanoides procedentes del AEP, tales como las prostaglandinas de la serie 3- y el ácido hidroxieicosapentanóico ("HEPE"), son menos inflamatorios que los procedentes del AA. Además, dichos eicosanoides pueden tener incluso efectos antiinflamatorios.

Como tipo, los eicosanoides poseen una vida corta y son activos localmente. Son los responsables de los fenómenos iniciales de la inflamación, que incluyen la vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis. Por otra parte, los eicosanoides contribuyen positivamente en las etapas tempranas del proceso de cicatrización. Por ejemplo, los eicosanoides provocan la liberación de citoquinas tales como la TGF-ß, que a su vez estimula la migración y la proliferación de las células de tejido conjuntivo y la deposición de la matriz extracelular. Los eicosanoides constitutivos específicos también tienen efectos protectores en la mucosa gastrointestinal y en los riñones, debido a que mantienen la síntesis de glicosaminoglicano y la perfusión normal de estos órganos.

Debido a procesos anabólicos tales como estos y debido a la influencia de los agentes anticatabólicos y antioxidantes naturales en el cuerpo, el resultado final de la mayoría de los casos de inflamación es la resolución de la lesión y la cicatrización de los tejidos dañados. Solo en situaciones patológicas la propia inflamación se convierte en una colaboradora de la enfermedad.

La investigación sobre el uso terapéutico de AGEs precursores eicosanoides (que incluyen ácidos cis-linoléico y alfa-linoléico, los denominados ácidos grasos omega-3 y omega-6) se ha dirigido principalmente hacia su utilización como inhibidores competitivos de la síntesis de eicosanoides y, por consiguiente, a sus efectos antiinflamatorios. Excepto en los casos de trastorno nutricional agudo o absoluto, se ha dado poca atención a los efectos beneficiosos, anabólicos, que tienen los eicosanoides en los tejidos conjuntivos. No obstante, las deficiencias "subclínicas" de origen natural de eicosanoides probablemente contribuyen de forma significativa a la enfermedad y se encuentran subdiagnosticadas. Por ejemplo, la enzima delta-6-desaturasa es la responsable de la etapa implicada en la síntesis del AA. La actividad de esta enzima (delta-6-desaturasa) disminuye con la edad. Esto probablemente demuestra la existencia de un factor importante en la mayor incidencia existente en los segmentos de población de mayor edad de la disfunción del tejido conjuntivo, ya que una deficiencia de AA disminuirla los procesos anabólicos y permitirla que predominasen los fenómenos catabólicos.

Dada la importancia de la inflamación en la cicatrización de los tejidos y dado el papel protector que juegan algunos eicosanoides, no resulta sorprendente que las composiciones farmacéuticas que disminuyen la inflamación mediante el bloqueo de la producción de eicosanoides también tengan efectos negativos en la cicatrización y en los procesos anabólicos. Hace tiempo que se ha descubierto que los fármacos corticosteroides, que son fuertemente antiinflamatorios, también retrasan la cicatrización y disminuyen la producción componentes de la matriz celular. Esto es así porque el cortisol y los compuestos relacionados estabilizan las membranas celulares y, por consiguiente, inhiben la liberación de fosfolipasa A2, el precursor del AA. Recientemente la atención se ha dirigido hacia los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINEs"). Numerosos estudios han mostrado que los AINEs, como los corticosteroides, pueden disminuir la síntesis de los componentes de la matriz por las células del tejido conjuntivo, porque inhiben la prostaglandina endoperóxido sintasa y, así, bloquean la vía de la ciclooxigenasa.

Como el proceso inflamatorio es la condición sine qua non de la cicatrización del tejido y dado que los eicosanoides son los mediadores del procedimiento inflamatorio, el uso de AA (y de otros compuestos eicosanoides) es un nuevo enfoque para la terapia de los tejidos lesionados. Kirkpatrick y col. investigaron el uso de precursores de prostanoides en cartílago de embrión de pollo en el cultivo de órganos y no encontraron efectos significativos. [Kirkpatrick, C.J., "Effects of Prostanoid Precursors and Indomethacin on Chick Embryonic Cartilage Growth in Organ Culture", Expl. Cell Biol., 51:192-200 (1993)]. El modelo experimental empleado en este trabajo puede haber contribuido a la ausencia de efectos significativos, ya que el cartílago de ave y el cartílago de embrión difieren significativamente del cartílago postnatal de mamíferos. Por ejemplo, el cartílago de embrión de cualquier especie es inicialmente hipermetabólico y anabólico ya que se encuentra en un periodo de crecimiento exponencial. Kent y col. examinaron los efectos del AA en cartílago de conejo y encontraron un efecto positivo, aunque las investigaciones anteriores y posteriores no confirmaron este efecto. [Kent, L. y col., "Differential Response of Articular Chondrocyte Populations to Thromboxane B2 and Analogs of Prostaglandin Cyclic Endoperoxidases", Prostaglandins, 19:391-406 (1980)]. Kirkpatrick y Gardner encontraron que el AA y diversos metabolitos del AA tenían efectos insignificantes o inhibidores en la biosíntesis [Kirkpatrick C.J. y Gardner. D.L., "Influence of PGA1 on Cartilage Growth", Experientia, 33(4):504 (1976)]. Estos resultados variables no son inesperados, ya que el equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos en el cuerpo es delicado y se perturba fácilmente. Phan y col. sugieren que los productos del AA obtenidos a través de la vía de la ciclooxigenasa son antifibrogénicos, mientras que los productos del AA obtenidos a través de...

1. Composición farmacéutica que comprende SAMe y uno o más compuestos seleccionados entre el grupo constituido por SOD, L-ergotionina y colágeno tipo II.

2. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, que comprende SAMe y L-ergotionina.

3. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso en medicina.

4. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso en el tratamiento, reparación o prevención del daño a tejido conjuntivo.

5. Uso de una composición farmacéutica, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la preparación de un agente para el tratamiento, reparación o prevención del daño a tejido conjuntivo.