Uso de agentes anabólicos, de agentes anticatabólicos, de agentes antioxidantes y de analgésicos para la protección, el tratamiento y la reparación de tejidos conectivos en seres humanos y en animales.

El uso de una combinación que comprende uno o más insaponificables de aguacate / soja,

un aminoazúcar y un componente de glucosaminoglucano para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una inflamación asociada con daño en el tejido conectivo en seres humanos y en animales.

Uso de agentes anabólicos, de agentes anticatabólicos, de agentes antioxidantes y de analgésicos para la protección, el tratamiento y la reparación de tejidos conectivos en seres humanos y en animales Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación asociada con el daño en tejidos conectivos en seres humanos y en otros animales.

Antecedentes de la invención Los tejidos de los mamíferos, incluyendo los de los seres humanos, están en un estado de flujo constante entre los procesos anabólicos que crean los tejidos y los procesos catabólicos que degradan los tejidos. El estado de salud existe cuando hay un equilibrio entre estos dos procesos, y las alteraciones en el equilibrio producen enfermedades. Esto es cierto para todos los tejidos del cuerpo. Los tejidos conectivos son de particular importancia por numerosas razones. En primer lugar, soportan las "células funcionales" del cuerpo, es decir, las células epiteliales, musculares y neuronales. En segundo lugar, juegan papeles críticos en la comunicación intercelular, que es esencial para la vida pluricelular.

Los procesos inflamatorios ocupan una posición clave en este equilibrio. Cuando se produce una lesión en los tejidos, la inflamación inicia los procesos bioquímicos que dan como resultado la reparación del tejido. Debido a que la inflamación da como resultado los síntomas de dolor, inflamación e hinchamiento de los tejidos implicados, a menudo es contemplada por los pacientes y los médicos como un estado anormal e indeseable, que debería ser tratado y aliviado lo más pronto y lo más completamente posible. Como resultado, las farmacias están llenas de "fármacos antiinflamatorios" (tales como corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos, tales como el ácido acetilsalicílico) . En ciertas circunstancias, la inflamación puede ser de hecho destructiva; sin embargo, es importante recordar que la inflamación está estrechamente relacionada con la curación del tejido. De hecho, la inflamación no se clasifica fácilmente como estrictamente anabólica o catabólica — puede tener ambos efectos. Su fin en el cuerpo es eliminar, diluir o aislar el (los) agente (s) perjudicial (es) . También pone en movimiento los procesos bioquímicos que reparan y reconstruyen el tejido dañado. Debido a que es esencial para la curación, y debido a que también provoca la destrucción del tejido, la inflamación y sus mediadores son factores importantes en el equilibrio anabólico y catabólico.

Una clase muy importante de mediadores inflamatorios es el grupo de los eicosanoides. Los eicosanoides son sintetizados en el cuerpo a partir de ácidos grasos esenciales ("FAs") . A través de una serie de reacciones bioquímicas, los ácidos grasos precursores son modificados para producir metabolitos intermedios, el ácido araquidónico ("AA") , un ácido graso omega-6; y el ácido eicosapentanoico ("EPA") , un ácido graso omega-3. Los eicosanoides producidos a partir del ácido araquidónico incluyen la serie 2 de las prostaglandinas y la serie 4 de los leucotrienos, que generalmente son proinflamatorios. Los eicosanoides derivados del EPA, tales como la serie 3 de las prostaglandinas, y los del ácido hidroxieicosapentaenoico ("HEPE") , son menos inflamatorios que los obtenidos a partir del AA. Además, dichos eicosanoides pueden tener incluso efectos antiinflamatorios.

Como clase, los eicosanoides tienen una vida corta y son activos localmente. Son responsables de los eventos iniciales de la inflamación, incluyendo la vasodilatación, el aumento en la permeabilidad vascular y la quimiotaxia. Además, los eicosanoides contribuyen decisivamente en las etapas tempranas del proceso de curación. Por ejemplo, los eicosanoides desencadenan la liberación de citocinas tales como el TGF-B, que a su vez estimula la migración y la proliferación de células del tejido conectivo, y la deposición de matriz extracelular. Algunos eicosanoides constitutivos específicos también tienen efectos protectores en la mucosa gastrointestinal y en el riñón, debido a que mantienen la síntesis de glucosaminoglucanos y la perfusión normal de estos órganos.

Debido a procesos anabólicos tales como estos, y debido a la influencia de los agentes anticatabólicos y antioxidantes naturales del cuerpo, el resultado de la mayoría de los casos de inflamación es la resolución de la lesión y la curación de los tejidos dañados. Únicamente en situaciones patológicas es la propia inflamación la que acaba siendo parte de la enfermedad.

La investigación sobre el uso terapéutico de FAs precursores de eicosanoides (incluyendo los ácidos cis-linoleico y alfa-linolénico, los denominados ácidos grasos omega-3 y omega-6) se ha dirigido principalmente hacia su uso como inhibidores competitivos de la síntesis de eicosanoides, y por lo tanto, a sus efectos antiinflamatorios. Excepto en los casos de una deficiencia dietética grave o absoluta, se ha proporcionado poca atención a los beneficiosos efectos anabólicos que pueden tener los eicosanoides en los tejidos conectivos. Sin embargo, unas deficiencias "subclínicas" de eicosanoides naturales probablemente contribuirían significativamente a la enfermedad, y están subdiagnosticadas. Por ejemplo, la enzima delta-6-desaturasa es responsable de la etapa comprometida en la síntesis del AA. La actividad de esta enzima (la delta-6-desaturasa) disminuye con la edad. Es probable que esto muestre ser un factor significativo en el aumento de la incidencia de disfunciones del tejido conectivo en segmentos ancianos de la población, dado que una deficiencia en AA disminuiría los procesos anabólicos y permitiría un predominio de los eventos catabólicos.

Dada la importancia de la inflamación en la curación de los tejidos, y el papel protector que juegan algunos eicosanoides, no es sorprendente que los productos farmacéuticos que disminuyen la inflamación mediante el bloqueo de la producción de eicosanoides también tengan efectos negativos sobre la curación y los procesos anabólicos. Desde hace mucho se sabe que los fármacos corticosteroides, que son fuertemente antiinflamatorios, también retrasan la curación y disminuyen la producción de los componentes de la matriz extracelular. Esto es debido a que el cortisol y los compuestos relacionados estabilizan las membranas celulares, y por lo tanto inhiben la liberación de la fosfolipasa A2, el precursor del AA. Recientemente se ha dirigido la atención a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINEs") . Numerosos estudios han demostrado que los AINEs, como los corticosteroides, pueden disminuir la síntesis de los componentes de la matriz por parte de las células del tejido conectivo, debido a que inhiben la sintasa de endoperóxido de las prostaglandinas, y por lo tanto bloquean la ruta de la ciclooxigenasa.

Dado que el proceso inflamatorio es la condición imprescindible para la curación del tejido, y dado que los eicosanoides son los mediadores del proceso inflamatorio, el uso del AA (y de otros compuestos eicosanoides) es una nueva metodología para el tratamiento de tejidos dañados. Kirkpatrick y col. investigaron el uso de precursores de prostanoides en cartílago embrionario de pollo en cultivos de órganos, y no encontraron efectos significativos. [Kirkpatrick, C. J., "Effects of Prostanoid Precursors and Indomethacin on Chick Embr y onic Cartilage Growth in Organ Culture, " Expl. Cell Biol., 51: 192 -200 (1993) ]. El modelo experimental de este trabajo puede haber contribuido a la ausencia de efectos significativos, ya que el cartílago de ave y el cartílago embrionario difieren significativamente del cartílago postnatal de mamífero. Por ejemplo, el cartílago embrionario de cualquier especie es hipermetabólico y anabólico para empezar, ya que está en un periodo de crecimiento exponencial. Kent y col. Examinaron los efectos del AA en cartílago de de conejo y encontraron un efecto positivo, aunque una investigación previa y posterior no consiguió confirmarlo. [Kent, L. y col., "Differential Response of Articular Chondrocyte Populations to Thromboxane B2 and Analogs of Prostaglandin Ciclic Endoperoxidases, " Prostaglandins. 19: 391 406 (1980) ]. Kirkpatrick y Gardner averiguaron que el AA y diversos metabolitos del AA tenían unos efectos insignificantes o inhibidores sobre la biosíntesis. [Kirkpatrick C. J. y Gardner, D. L., "Influence of PGAI on Cartilage Growth, " Experientia, 33 (4) : 504 (1976) ]. Sin embargo, Lippiello, y col. averiguaron que el AA y otros ácidos grasos omega-6 tenían unos efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los condrocitos en cultivo. [Lippiello, L., Ward, M., "Modification of articular cartilage chondrocyte metabolism by in vitro enrichment with fatty... [Seguir leyendo]

1. El uso de una combinación que comprende uno o más insaponificables de aguacate / soja, un aminoazúcar y un componente de glucosaminoglucano para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una inflamación asociada con daño en el tejido conectivo en seres humanos y en animales.

2. El uso de la reivindicación 1 en el que el medicamento es para administrar diariamente hasta alcanzar una concentración de estado estacionario en un líquido corporal del ser humano o del animal que baña un tipo celular objetivo que afecta al menos a uno de la COX-2, el TNF-α, la IL-1β, la iNOS, la p38 y las quimiocinas, y en el que la dosis se reduce posteriormente en al menos uno de la frecuencia y la cantidad para mantener una respuesta deseada en el ser humano o en el animal.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el aminoazúcar es la glucosamina y el componente de glucosaminoglucano es el sulfato de condroitina, y en el que dicho medicamento es para administrar al ser humano o animal objetivo para prevenir y/o tratar la inflamación en una cantidad eficaz para moderar la expresión génica de al menos uno de la COX-2, el TNF-α, la IL-1β, la iNOS, la p38 y las quimiocinas hasta unos valores aproximadamente normales.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho medicamento reduce los niveles de la PGE-2, o inhibe o regula por disminución la expresión génica de la COX-2, del TNF-α, de la IL-1β, de la iNOS, de la p38 o de las quimiocinas en una célula tisular.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que la célula tisular es seleccionada de entre el grupo que consiste en: condrocitos, monocitos macrófagos y fibroblastos.

6. El uso de la reivindicación 4, en el que el medicamento comprende adicionalmente metilsulfonilmetano.

7. El uso de la reivindicación 4, en el que el uno o más insaponificables de aguacate / soja comprende uno o más fitosteroles.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que los fitosteroles son seleccionados de entre el grupo que consiste en campesterol, estigmasterol, dihidrobrasisterol y Beta-sitosterol.

9. El uso de la reivindicación 4, en el que el aminoazúcar es natural, sintético o semisintético.

10. El uso de la reivindicación 4, en el que el uno o más insaponificables de aguacate / soja es natural, sintético o semisintético.

11. El uso de la reivindicación 4, en el que el aminoazúcar ha sido modificado químicamente mediante una o más de esterificación, sulfatación, polisulfatación, acetilación y metilación.

12. El uso de la reivindicación 4, en el que el aminoazúcar es seleccionado de entre el grupo que consiste en glucosamina, sales de glucosamina, y mezclas de las mismas.

13. El uso de la reivindicación 4, en el que el aminoazúcar es seleccionado de entre el grupo que consiste en clorhidrato de glucosamina, sulfato de glucosamina, fosfato de glucosamina, manosamina y sales de Nacetilglucosamina.

14. El uso de la reivindicación 4, en el que el componente de glucosaminoglucano es un glucosaminoglucano natural, sintético o semisintético, un compuesto similar a un glucosaminoglucano, un precursor de un glucosaminoglucano o fragmentos de un glucosaminoglucano.

15. El uso de la reivindicación 4, en el que el componente de glucosaminoglucano ha sido modificado químicamente mediante una o más de esterificación, sulfatación, polisulfatación, acetilación y metilación.

16. El uso de la reivindicación 4, en el que el componente de glucosaminoglucano es seleccionado de entre el grupo que consiste en condroitina, sales de condroitina, ácido hialurónico, polisulfato de pentosano y mezclas de los mismos.

17. El uso de la reivindicación 4, en el que el componente de glucosaminoglucano es sulfato de condroitina.