Un dispositivo médico que comprende: una estructura implantable;

y una matriz de recubrimiento de base, que incluye una combinación de rapamicina y un glucósido citostático, en dosis terapéuticas, incorporada en un primer material polimérico que comprende un fluoropolímero, estando la matriz de recubrimiento de base está fijada a la superficie del dispositivo médico implantable para el tratamiento de reestenosis posterior a la lesión vascular; un recubrimiento superior, que incluye un segundo material polimérico que comprende un polímero acrílico, fijado a la matriz de recubrimiento de base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y el glucósido citostático; en el que el segundo material polimérico es incompatible con el primer material polimérico, lo que crea de esta manera tanto una barrera física como una barrera química a la elución de la rapamicina y el glucósido citostático

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la administración local de combinaciones fármaco/fármaco para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares y, más particularmente, a dispositivos médicos intraluminales para la administración local de combinaciones fármaco/fármaco para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares causadas por lesiones, y procedimientos y dispositivos para mantener las combinaciones fármaco/fármaco en los dispositivos médicos intraluminales, así como también para prevenir el daño del dispositivo médico. La presente invención también se refiere a dispositivos médicos, con inclusión de stents, injertos, dispositivos anastomóticos, envolturas perivasculares, suturas y grapas que tienen fármacos, agentes y/o compuestos adheridos en los mismos para tratar y prevenir la enfermedad y minimizar o sustancialmente eliminar una reacción biológica del organismo a la introducción del dispositivo médico en el organismo. Asimismo, los fármacos, agentes y/o compuestos pueden ser utilizados para promover la curación y endotelialización. La presente invención también se refiere a los recubrimientos para controlar las velocidades de elución de los fármacos, agentes y/o compuestos de los dispositivos médicos implantables.

Análisis de la técnica relacionada

Muchos sujetos padecen de enfermedades circulatorias causadas por un bloqueo progresivo de los vasos sanguíneos que irrigan el corazón y otros órganos principales. El bloqueo más severo de los vasos sanguíneos en tales sujetos con frecuencia provoca hipertensión, lesión isquémica, accidente cerebrovascular o infarto del miocardio. Lesiones ateroscleróticas –que limitan u obstruyen el flujo sanguíneo coronario– son la causa principal de la cardiopatía isquémica. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es un procedimiento médico cuyo propósito es incrementar el flujo sanguíneo a través de una arteria. La angioplastia coronaria transluminal percutánea es el tratamiento predominante para la estenosis de los vasos coronarios. El uso creciente de este procedimiento puede atribuirse a su índice de éxito relativamente alto y a su mínima invasividad en comparación con la cirugía de bypass coronario. Una limitación asociada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea es el cierre abrupto del vaso, lo que puede ocurrir inmediatamente después del procedimiento, y la reestenosis, que aparece gradualmente después del procedimiento. Además, la reestenosis es un problema crónico en los pacientes que se han sometido a un injerto de bypass de vena safena. El mecanismo de oclusión aguda parece implicar varios factores y puede originarse a partir del retroceso elástico con cierre resultante de la arteria y/o deposición de las plaquetas sanguíneas y fibrina en la longitud dañada del vaso sanguíneo nuevamente abierto.

La reestenosis después de la angioplastia coronaria transluminal percutánea es un proceso más gradual iniciado por la lesión vascular. Múltiples procesos –con inclusión de trombosis, inflamación, liberación de citosina y factor de crecimiento, proliferación celular, migración celular y síntesis de matriz extracelular– contribuyen, cada uno, al proceso restenótico.

Si bien el mecanismo exacto de la reestenosis no se entiende completamente, los aspectos generales del proceso de reestenosis han sido identificados. En la pared arterial normal, las células del músculo liso proliferan a una velocidad lenta, aproximadamente inferior al 0,1% por día. Las células del músculo liso en las paredes de los vasos existen en un fenotipo contráctil caracterizado por el 80 al 90% del volumen citoplásmico celular ocupado con el aparato contráctil. El retículo endoplasmático, el aparato de Golgi y las ribosomas libres son pocos y se ubican en la región perinuclear. La matriz extracelular rodea las células del músculo liso y es rica en glucoasilaminoglicanos de tipo heparina, que se cree son responsables de mantener las células del músculo liso en estado fenotípico contráctil (Campbell y Campbell, 1985).

Ante la expansión por presión de un catéter con balón intracoronario durante la angioplastia, las células del músculo liso y las células endoteliales dentro de la pared del vaso se lesionan, lo que inicia una respuesta trombótica e inflamatoria. Los factores de crecimiento derivados de las células tales como factor de crecimiento derivado de plaqueta, factor de crecimiento del fibroblasto básico, factor de crecimiento epidérmico, trombina, etc., liberados de las plaquetas, que invaden los macrófagos y/o leucocitos, o directamente de las células del músculo liso, provocan una respuesta proliferativa y migratoria en las células mediales del músculo liso. Estas células cambian del fenotipo contráctil a un fenotipo sintético caracterizado solamente por unos pocos haces de filamentos contráctiles, retículo endoplasmático rugoso extensivo, aparato de Golgi y ribosomas libres. La proliferación/migración por lo general comienza dentro de uno a dos días posteriores a la lesión y alcanza su pico varios días después (Campbell y Campbell, 1987; Clowes y Schwartz, 1985).

Las células hijas migran a la capa íntima del músculo liso arterial y continúan proliferando y segregando cantidades significativas de proteínas de matriz extracelular. La proliferación, migración y síntesis de matriz extracelular continúan hasta que la capa endotelial dañada es reparada, en cuyo momento la proliferación se ralentiza dentro de la íntima, usualmente dentro de siete a catorce días después de la lesión. El tejido nuevamente formado se denomina “neoíntima”. El estrechamiento vascular adicional que aparece durante los siguientes tres a seis meses se debe principalmente a la remodelación negativa o constrictiva.

En forma simultánea con la proliferación y migración locales, las células inflamatorias se adhieren al sitio de la lesión vascular. Dentro de los tres a siete días posteriores a la lesión, las células inflamatorias han migrado a las capas más profundas de la pared del vaso. En los modelos animales que emplean ya sea lesión por balón o implantación de stent, las células inflamatorias pueden persistir en la lesión vascular durante al menos treinta días (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Por consiguiente, las células inflamatorias están presentes y pueden contribuir a las fases tanto agudas como crónicas de la reestenosis.

Se han examinado numerosos agentes para las supuestas acciones antiproliferativas en la reestenosis y éstos han mostrado cierta actividad en modelos animales experimentales. Algunos de los agentes que han mostrado reducir con éxito el alcance de la hiperplasia de la íntima en los modeles animales incluyen heparina y fragmentos de heparina (Clowes, A. W. y Karnovsky M., Nature 265: 25–26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625–634, 1980; Clowes, A.W. y Clowes, MM., Lab. Invest. 52: 611–616, 1985; Clowes, A. W. y Clowes, MM., Circ. Res. 58: 839–845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296–300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313–330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92–98, 1989), colchicina (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11–66, 1989), taxol (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869– 1876, 1995), inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186–188, 1989), angiopeptina (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B):132B–136B, 1991), ciclosporina A (Jonasson, L. et al., Proc. Nati., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), anticuerpo del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) cabra–anti– conejo (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129–1132, 1991), terbinafina (Nemecek, G.M. et al.,

J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167–1174, 1989), trapidil (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089– 1093, 1990), tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327–332, 1996), interferón– gamma (Hansson, G.K. y Holm, J., Circ. 84: 1266–1272, 1991), rapamicina (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412–417, 1995), esteroides (Colburn, M.D. et al., J. Vessel. Surg. 15: 510–518, 1992), ver también Berk, B.C. et al., J. Am. Coil. Cardiol. 17: 111 B–117B, 1991), radiación ionizante (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Ono. Biol. Phys. 36: 767–775, 1996), toxinas de fusión (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542–550, 1997) oligonucleótidos antisentido (Simons, M. et...

1. Un dispositivo médico que comprende: una estructura implantable; y una matriz de recubrimiento de base, que incluye una combinación de rapamicina y un glucósido citostático, en dosis terapéuticas, incorporada en un primer material polimérico que comprende un fluoropolímero, estando la matriz de recubrimiento de base está fijada a la superficie del dispositivo médico implantable para el tratamiento de reestenosis posterior a la lesión vascular; un recubrimiento superior, que incluye un segundo material polimérico que comprende un polímero acrílico, fijado a la matriz de recubrimiento de base para controlar la velocidad de elución de la rapamicina y el glucósido citostático; en el que el segundo material polimérico es incompatible con el primer material polimérico, lo que crea de esta manera tanto una barrera física como una barrera química a la elución de la rapamicina y el glucósido citostático.

2. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el glucósido citostático comprende etopósido.

3. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el glucósido citostático comprende tenipósido.

4. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el glucósido citostático comprende podofilox.

5. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la estructura implantable comprende un stent.

6. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la estructura implantable comprende un stent–injerto.

7. El dispositivo médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la estructura implantable comprende un dispositivo para anastomosis.