Composición terapéutica que comprende una cantidad eficaz de un producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa para su uso como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección microbiana en un paciente que tiene un factor predisponente para una infección microbiana,

siendo dicho factor predisponente tabaquismo, alcoholismo, diabetes, infección por VIH, virus del SIDA, deficiencia en vitamina D o estar en el periodo neonatal;

con la condición de que dicha infección microbiana y dicho factor predisponente no sean ambos una infección por VIH, en la que dicho producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa comprende un leucotrieno seleccionado del grupo que consiste en leucotrieno B4, leucotrieno B4-d4, dimetilamida de leucotrieno B4, 6-trans-leucotrieno B4, 6-trans-12-epi-leucotrieno B4, 12-epi-leucotrieno B4, 18-carboxi-dinor-leucotrieno B4, 20-carboxi-leucotrieno B4 y 20-hidroxi-leucotrieno B4

Administración de productos de la ruta de la 5-lipoxigenasa para tratar infecciones antimicrobianas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a una composición terapéutica que comprende una cantidad eficaz de un producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa para su uso como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección microbiana en pacientes que tienen ciertos factores predisponentes para una infección microbiana.

Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno de los Estados Unidos concedido por el Instituto Nacional de Salud (NIH), subvenciones n.^os HL 58200, HL 57243, AA 10571, P 50 HL 46487, CA 66180, HL 50057 y HL 47391.

Antecedentes de la invención

A. Defensa pulmonar del huésped y la patogenia de la neumonía

En vista de la constante exposición del aparato respiratorio a microbios inhalados o aspirados, y las consecuencias perjudiciales de las infecciones no controladas, obviamente es importante para la salud un sistema eficaz de defensa antimicrobiana pulmonar. Los microbios que eluden las defensas mecánicas ofrecidas por el aparato respiratorio y las vías respiratorias altos alcanzan los alvéolos. En este caso, el macrófago alveolar sirve habitualmente como el defensor de la esterilidad de la mucosa, patrullando la superficie alveolar y eliminando organismos mediante fagocitosis y destrucción intracelular. [M. Lohmann-Matthes et al., Eur. Respir. J. 7:1678-1689 (1994)]. Si la carga microbiana supera la capacidad de eliminación localizada de los macrófagos alveolares residentes, los macrófagos pueden elaborar factores quimiotácticos que reclutan neutrófilos circulantes a los espacios de aire y activan sus actividades fagocíticas y microbicidas.

Aunque las células fagocíticas pueden por sí mismas realizar al ingestión de microbios, la eficacia de este proceso se potencia mediante la presencia de diversas moléculas solubles (opsoninas) que recubren los organismos y median en su unión a los receptores de superficie en el fagocito. Estas opsoninas incluyen inmunoglobulina así como factores que recubren los microbios de manera no específica, tales como el fragmento C3b del complemento, la proteína A del tensioactivo, y la fibronectina. Igualmente, además se aumentan la fagocitosis y la destrucción intracelular mediante una variedad de agentes de activación incluyendo factores estimulantes de colonias, quimiocinas y lípidos. Desafortunadamente, la deficiencia cualitativa o cuantitativa de cualquier componente de estas defensas puede comprometer la eliminación de bacterias y predisponer a neumonía. [Véase, por ejemplo, J. Langermans et al. J. Immunol. Methods 174:185-194 (1994)].

B. Importancia de la neumonía bacteriana

En naciones industrializadas, la neumonía se asocia con una mayor morbimortalidad que cualquier otro tipo de infección. En general, es la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos. En adultos mayores de 65 años de edad, es la cuarta causa más común de hospitalización. Entre las infecciones intrahospitalarias, la neumonía es la segunda más común en incidencia y la más comúnmente mortal.

Las bacterias son patógenos etiológicos en una proporción sustancial de neumonías extrahospitalarias y en la gran mayoría de neumonías hospitalarias. Frecuentemente, los organismos Gram-negativos entéricos son los microbios etiológicos responsables de ambos tipos de neumonía. Generalmente, se cree que las neumonías por organismos Gram-negativos resultan de la microaspiración de secreciones orales, y por tanto son particularmente probables en individuos que muestran colonización bucofaríngea con estos organismos. Esto es especialmente común en pacientes hospitalizados, particularmente aquéllos en las unidades de cuidados intensivos, pero también se produce en alcohólicos, pacientes con enfermedad sistémica subyacente o con deficiencias en la defensa del huésped, y aquéllos con enfermedad pulmonar crónica. [S. Nelson et al., Clin. Chest Med. 16:1 (1995)].

C. Tratamiento con antibióticos

Debido al uso extendido y la frecuente prescripción excesiva de agentes antimicrobianos, existe una incidencia creciente de microbios que adquieren resistencia a los fármacos. En otras palabras, organismos normalmente sensibles (es decir, inhibidos o destruidos) a un agente antimicrobiano particular ya no son sensibles. Esto es especialmente importante con respecto al uso de antibióticos en el tratamiento de infecciones bacterianas.

La resistencia a los fármacos adquirida se produce habitualmente por una mutación dentro del genoma del microbio o por la adquisición de un plásmido. Por ejemplo, uno de los principales mecanismos de resistencia a los antibióticos ß-lactámicos, incluyendo penicilinas, es la producción de ß-lactamasas. Además, la resistencia a un miembro de una clase de agentes (por ejemplo, la aminopenicilina ampicilina) puede dar como resultado una completa resistencia cruzada a otros miembros de esa clase (por ejemplo, la aminopenicilina amoxicilina).

La presión antibiótica en ciertas poblaciones de pacientes (por ejemplo, pacientes con enfermedad sistémica subyacente o con deficiencias en la defensa del huésped) ha contribuido al desarrollo de infecciones con organismos resistente a múltiples fármacos, la erradicación de lo cual es cada vez más difícil. Un factor que contribuye a la presión antibiótica es el uso extendido de antibióticos en la práctica hospitalaria, especialmente en las unidades de cuidados intensivos. De hecho, los médicos frecuentemente se ven obligados a utilizar regímenes con antibióticos que comprenden múltiples agentes para combatir tales infecciones o a usar agentes de amplio espectro (por ejemplo, Primaxin®, Merck) generalmente reservados para las infecciones más graves.

Lo que se necesita es un medio para potenciar las capacidades de defensa pulmonar que o bien no requiera antibióticos o bien pueda usarse para aumentar el tratamiento con antibióticos. Los medios de potenciación deben ser eficaces en el tratamiento y la prevención de la neumonía bacteriana en aquellos pacientes que son especialmente sensibles a la misma, deben tener un rápido comienzo de acción y no deben provocar reacciones inmunológicas en el receptor.

Sumario de la invención

Los leucotrienos son potentes mediadores de la inflamación derivados de la ruta de la 5-lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico. Estas sustancias se han implicado en la patogenia de enfermedades inflamatorias de pulmón, y se han puesto a disposición recientemente nuevos agentes farmacológicos que inhiben la síntesis o las acciones de los leucotrienos para el tratamiento del asma. La presente invención contempla el uso de leucotrieno B₄ y derivados según la tabla I, como un coadyuvante en el tratamiento de neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias bajas, en pacientes que presentan un factor predisponente.

Con el fin de evaluar el papel de los leucotrienos en la neumonía bacteriana, los presentes inventores han empleado un modelo de neumonía debida a Klebsiella en ratones deficientes que se convirtieron en deficientes en leucotrienos mediante la alteración dirigida del gen de la 5-lipoxigenasa. Los presentes inventores encontraron que se aumentó la producción de leucotrienos en los pulmones de los ratones de tipo natural infectados, y que los animales deficientes en leucotrienos manifestaron una eliminación bacteriana reducida y un aumento de la mortalidad. Además, los macrófagos alveolares de los ratones deficientes mostraron fagocitosis y destrucción deteriorada in vitro de K. pneumoniae, y este defecto funcional en macrófagos alveolares deficientes en leucotrienos se superó mediante la adición de leucotrienos exógenos tales como LTB₄. De manera importante, la administración intrapulmonar del LTB₄ superó parcialmente la deficiencia in vivo en la eliminación bacteriana observada en los ratones deficientes.

Los presentes inventores han determinado que los leucotrienos endógenos desempeñan un papel esencial en la respuesta del huésped a la infección pulmonar. Incluso de manera más importante desde un punto de vista terapéutico, los presentes inventores encontraron que los leucotrienos exógenos ejercen acciones farmacológicas que aumentan esta respuesta.

La presente invención contempla el tratamiento de pacientes con un factor predisponente reconocido (por ejemplo, tabaquismo, alcoholismo, diabetes, infección por VIH, aspiración conocida)...

1. Composición terapéutica que comprende una cantidad eficaz de un producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa para su uso como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una infección microbiana en un paciente que tiene un factor predisponente para una infección microbiana, siendo dicho factor predisponente tabaquismo, alcoholismo, diabetes, infección por VIH, virus del SIDA, deficiencia en vitamina D o estar en el periodo neonatal;

con la condición de que dicha infección microbiana y dicho factor predisponente no sean ambos una infección por VIH, en la que dicho producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa comprende un leucotrieno seleccionado del grupo que consiste en leucotrieno B₄, leucotrieno B₄-d₄, dimetilamida de leucotrieno B₄, 6-trans-leucotrieno B₄, 6-trans-12-epi-leucotrieno B₄, 12-epi-leucotrieno B₄, 18-carboxi-dinor-leucotrieno B₄, 20-carboxi-leucotrieno B₄ y 20-hidroxi-leucotrieno B₄.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho paciente se caracteriza por tener un factor predisponente seleccionado del grupo que consiste en tabaquismo, alcoholismo y diabetes.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que a dicho paciente que tiene un factor predisponente se le ha diagnosticado una infección por VIH.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa comprende un leucotrieno seleccionado del grupo que consiste en leucotrieno B₄ y 20-hidroxi-leucotrieno B₄.

5. Composición según la reivindicación 4, en la que dicho leucotrieno es leucotrieno B₄.

6. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha administración comprende administración pulmonar.

7. Composición según la reivindicación 6, en la que dicha administración pulmonar es mediante aerosolización de dicha composición terapéutica.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha profilaxis o dicho tratamiento comprende además la administración conjunta de un antibiótico a dicho paciente.

9. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho paciente es un animal.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho paciente es un ser humano.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que dicha infección microbiana es una infección bacteriana.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que dicho paciente se caracteriza por tener un factor predisponente seleccionado del grupo que consiste en tabaquismo, alcoholismo y diabetes.

13. Composición según la reivindicación 11, en la que a dicho paciente se le ha diagnosticado una infección por VIH.

14. Composición según la reivindicación 11, en la que dicho producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa comprende un leucotrieno seleccionado del grupo que consiste en leucotrieno B₄ y 20-hidroxi-leucotrieno B₄.

15. Composición según la reivindicación 14, en la que dicho leucotrieno es leucotrieno B₄.

16. Composición según la reivindicación 11, en la que dicha administración comprende administración pulmonar.

17. Composición según la reivindicación 16, en la que dicha administración pulmonar es mediante aerosolización de dicha composición terapéutica.

18. Composición según la reivindicación 11, que comprende además la administración conjunta de un antibiótico a dicho paciente.

19. Composición según la reivindicación 11, en la que dicho paciente es un animal.

20. Composición según la reivindicación 11, en la que dicho paciente es un ser humano.

21. Disolución para su uso en el tratamiento de una infección microbiana, comprendiendo dicha disolución un vehículo líquido estéril y un producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa disuelto en dicho vehículo líquido estéril, estando dicha disolución aerosolizada, y comprendiendo dicho producto de la ruta de la 5-lipoxigenasa un leucotrieno seleccionado del grupo que consiste en leucotrieno B₄, leucotrieno B₄-d₄, dimetilamida de leucotrieno B₄, 6-trans-leucotrieno B₄, 6-trans-12-epi-leucotrieno B₄, 12-epi-leucotrieno B₄, 18-carboxi-dinor-leucotrieno B₄, 20-carboxi-leucotrieno B₄ y 20-hidroxi-leucotrieno B₄.