TRATAMIENTO DE SUPERFICIES PARA POTENCIAR LA BIOCOMPATIBILIDAD.

Un procedimiento para tratar un artículo que tiene óxido u hidróxido sobre su superficie,

comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: cebar dicha superficie poniéndola en contacto con un alcoxisilano en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un catalizador ácido para que las moléculas de alcoxisilano reaccionen con el óxido o hidróxido de dicha superficie para formar enlaces covalentes, comprendiendo el alcoxisilano uno o más grupos amino, hidroxilo, ácido carboxílico o anhídrido ácido; y acoplar covalentemente un polímero a dicha superficie cebada a través de dicho alcoxisilano

Esta invención se refiere a un procedimiento para tratar un implante de estenosis u otro artículo de metal, vidrio o cerámica que tenga óxido o hidróxido en su superficie, para potenciar la biocompatibilidad y/o las características físicas de la superficie.

El documento EP-A-0433011 indica que, desde mediados a finales de los 80, los implantes de estenosis se han 5 empleado mucho como tratamiento para evitar la reestenosis posterior a una angioplastia de balón o aterectomía. Un problema recurrente era (y continúa siendo) que un crecimiento excesivo de tejido (hiperplasia intimal) en el emplazamiento de la dilatación del balón o la excisión de la placa de aterectomía producía la reestenosis de la arteria. Una posible solución a este problema (documento US-A-4768507) ha sido revestir el implante de estenosis con una superficie antitrombogénica para reducir el depósito de fibrina de las plaquetas. Pero aunque un revestimiento antitrombogénico puede evitar el cierre arterial 10 trombótico agudo y disminuir la necesidad de una terapia con fármacos anticoagulantes, sigue siendo urgente disminuir la reestenosis, que es provocada por una hiperplasia intimal.

Se sabe que la terapia de radiación puede reducir la proliferación de células cancerosas de crecimiento rápido en un tumor maligno, y en el documento EP-A-0433011 se emplea esta propiedad para proporcionar un implante de estenosis que comprende una estructura tubular insertable en una arteria y que puede situarse en ésta para mantener el lumen de la arteria 15 patente, en el que el implante de estenosis comprende o está construido con un material que es radiactivo. En el documento EP-A-0566245 se indica que un implante de estenosis intraluminal que comprende fibrina es capaz de reducir la incidencia de la reestenosis en el emplazamiento de la lesión vascular y también puede actuar como matriz para la administración local de fármacos al emplazamiento de la lesión vascular. El documento EP-A-0701802 describe un implante de estenosis intravascular que eluye un fármaco, que comprende: (a) un cuerpo de implante de estenosis en general cilíndrico; (b) un 20 material compuesto sólido de un polímero y una sustancia terapéutica en una capa adherente sobre el cuerpo del implante de estenosis; y (c) fibrina en una capa adherente sobre el material compuesto.

El documento US-A-5356433 describe el tratamiento de un implante de estenosis u otro dispositivo médico mediante la formación indicada de enlaces covalentes entre un agente biológicamente activo y una superficie metálica. En un ejemplo, implantes de estenosis de tántalo se ceban con una disolución en etanol de N-(2-aminoetil-3-aminopropil)trimetoxisilano, de 25 modo que se forma un enlace entre la cápa de óxido de tántalo sobre la superficie de los implantes de estenosis y el silicio del silano tras su curado a 110 ºC. Entonces se acopla heparina a los grupos amino utilizando hidrocloruro de 1,3-etildimetilaminopropilcarbodiimida (EDC). En un segundo ejemplo, una disolución etanólica de un silano polimérico aminofuncional, polietilendiamina sustituida con trimetilsililpropilo, se une a la superficie de los implantes de estenosis de tántalo, también con curado a 110 ºC, tras lo cual la heparina se acopla al revestimiento utilizando EDC. Otros ejemplos 30 emplean cable de acero inoxidable, cable de platino y wolframio, y aminopropiltrimetoxisilano como cebador. Sin embargo, el cebado debe realizarse con calentamiento.

Los presentes inventores han descubierto de modo experimental, como se describe a continuación, que no se forman enlaces covalentes con la superficie metálica bajo las condiciones descritas. Esto se cree que es debido a que el agua, que está presente inevitablemente en el etanol, hidroliza los enlaces entre los grupos metoxi y el silicio, y debido a que 35 la reacción entre los grupos trimetoxisilano y el óxido de la superficie requiere un catalizador que está ausente.

El documento US 6.013.855 (United States Surgical) describe un procedimiento para unir polímeros hidrófilos a la superficie de un artículo que tiene una pluralidad de grupos hidroxilo u óxido unidos a ella. El procedimiento implica exponer las superficies a un polímero hidrófilo silanado, por ejemplo (RO)3SIR'-(enlace urea)-PVA, disuelto en una disolución de alcohol a agua 95:5. Como alternativa al PVA puede utilizarse un polímero natural tal como el dextrano. Como se mencionó 40 anteriormente con relación al documento US-A-5356433, se cree que el uso de un disolvente alcohólico acuoso no produce enlaces covalentes con la superficie del artículo. Además, el hecho de que el polímero y el silano se acoplan antes de la reacción con la superficie del artículo significa que es difícil controlar la cantidad de polímero unido a la superficie. Esto es así porque los grupos óxido e hidróxido sobre la superficie no son particularmente accesibles, haciendo que sea difícil que se acople a ellos el polímero silanado. 45

El documento US 6.248.127 (Medtronic AVE, Inc.) describe un revestimiento biocompatible que comprende un silano que tiene una funcionalidad isocianato a la cual puede unirse una molécula biocompatible, tal como heparina. Opcionalmente, puede estar presente un grupo conector, tal como una cadena orgánica, entre el silano y el grupo isocianato. El revestimiento puede aplicarse en una sola capa y no es necesario un cebador.

El documento US 6.387.450 (Medtronic AVE, Inc.) se refiere a una composición de revestimiento que comprende 50 ácido hialurónico o su sal, y un poliisocianato bloqueado en un disolvente que comprende agua.

El documento US 5.053.048 (Cordis Corporation) describe un revestimiento tromborresistente que comprende un copolímero de aminosilano o aminosiloxano y un silano que no es un aminosilano. Esta mezcla forma una matriz tridimensional sobre la superficie del sustrato de base y entonces se une un compuesto bioactivo antitrombogénico, tal como heparina, al sustrato a través del revestimiento. El revestimiento se seca a una alta humedad y se cree, por tanto, que el agua 55 presente provoca la hidrólisis de los enlaces alcoxi/silicio. Además, la reacción se realiza en ausencia de cualquier catalizador para estimular la formación de enlaces covalentes entre los grupos óxido/hidróxido de la superficie y el alcoxisilano.

Los presentes inventores han descrito previamente, en el documento WO 98/55162, un procedimiento para tratar un implante de estenosis u otro artículo de metal, de vidrio o cerámico que tiene óxido o hidróxido en su superficie para potenciar la biocompatibilidad y/o las características físicas de la superficie, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de cebar dicha superficie mediante moléculas funcionales, cada una de las cuales tiene al menos un grupo alcoxisilano que puede formar al menos un primer enlace covalente mediante una reacción con el óxido o hidróxido de dicha superficie, y al menos 5 otro grupo que puede participar en la polimerización de radicales libres, realizándose el cebado poniendo en contacto dicha superficie, en un disolvente orgánico aprótico, con dichas moléculas funcionales y con un catalizador ácido para formar dicho primer enlace covalente; y formar cadenas unidas covalentemente a dicho otro grupo de las moléculas funcionales mediante la polimerización de radicales libres de al menos un monómero polimerizable que imparte propiedades hidrófilas a dichas cadenas. 10

Un objeto de la invención es proporcionar un proceso más sencillo para formar una capa antitrombogénica y/o antireestenosis sobre un implante de estenosis u otro artículo implantable revestido con óxido, que sea más sencillo de utilizar que en la técnica anterior y que no requiera una polimerización de radicales libres.

Este problema se resuelve, según la invención, mediante un procedimiento para tratar un artículo que tiene óxido o hidróxido en su superficie, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de cebar dicha superficie poniéndola en contacto 15 con un alcoxisilano en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un catalizador ácido para que las moléculas de alcoxisilano reaccionen con el óxido o hidróxido de dicha superficie para formar enlaces covalentes, comprendiendo el alcoxisilano uno o más grupos amino, hidroxilo, ácido carboxílico o anhídrido ácido; y acoplar covalentemente un polímero a dicha superficie cebada a través de dicho alcoxisilano.

El artículo que se va a tratar según la invención puede ser de ácido inoxidable o nitanol. Puede ser un implante de 20 estenosis coronario (próstesis endovascular), un implante...

1. Un procedimiento para tratar un artículo que tiene óxido u hidróxido sobre su superficie, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

cebar dicha superficie poniéndola en contacto con un alcoxisilano en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un catalizador ácido para que las moléculas de alcoxisilano reaccionen con el óxido o hidróxido de dicha superficie para formar 5 enlaces covalentes, comprendiendo el alcoxisilano uno o más grupos amino, hidroxilo, ácido carboxílico o anhídrido ácido; y acoplar covalentemente un polímero a dicha superficie cebada a través de dicho alcoxisilano.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la superficie se ceba con un alcoxisilano de fórmula (RO)3Si(R1X), en la que R representa metilo, etilo o propilo, y R1 representa alquilo C2-C10 en el que uno o más grupos metileno pueden estar reemplazados por -NH- u -O-, cicloalquilo o cicloalquilalquilo C2-C10, aralquilo o arilo monocíclico o 10 bicíclico C2-C10, y X representa amino, hidroxilo, ácido carboxílico o anhídrido ácido.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el alcoxisilano es un compuesto en el que R1 representa alquilo C2-C10 en el que uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados por -NH-, y X representa -NH2-.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el alcoxisilano es N-(3-(trimetoxisilil)propil)etilendiamina o N-(trietoxisilil)etilendiamina. 15

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho polímero incluye dos grupos isocianato.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que los grupos isocianato están en cualquiera de los extremos del polímero.

7. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que dicho polímero es un producto de la reacción de 1 mol de 20 una diamina y dos moles de un diisocianato, reaccionando cada grupo amina con un grupo isocianato para formar un enlace urea.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha diamina es un polímero de fórmula A:

H2N-(CH2)m-Si(R2)2-O-[Si(R2)2-O]n-Si(R2)2-(CH2)mNH2

en la que: 25

R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo alquilarilo, un grupo polialquilenoxi, o un grupo haluro,

m es un número del 1 al 12, y

n es un número del 1 al 5.000.

9. Un procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que dicho diisocianato es un polímero de fórmula B: 30

OCN-R3-NHCO2-[CHR4CH2-O]p-CONH-R3-NCO

en la que:

R3 representa un grupo alquilo o cicloalquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo alquilarilo,

R4 representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; y 35

p es un número del 1 al 200.000.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que R3 es alquilfenilo.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que dicho diisocianato es poli[1,4-fenilendiisocianato-co-poli(1,4-butandiol)]diisocianato:

poli(1,4-butandiol) terminado con diisocianato de isoforona, 40

**(Ver fórmula)**

poli(1,4-butandiol) terminado con 2,4-diisocianato de tolileno,

poli(adipato de etileno) terminado con 2,4-diisocianato de tolileno, o

poli(óxido de tetrafluoroetileno-co-óxido de difluorometileno)diisocianato.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho polímero incluye al menos un grupo alcoxisilano colgante. 5

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho polímero tiene dos grupos alcoxisilano, uno en cada extremo del polímero.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que dicho polímero es el producto de la reacción de un diisocianato y una molécula de fórmula (RO)3Si(R1)NH2, en la que R y R1 son como se define en la reivindicación 2.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho diisocianato es un producto de la reacción de 1 mol de 10 una diamina y dos moles de un diisocianato, reaccionando cada grupo amina con un grupo isocianato para formar un enlace urea.

16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicha diamina es un polímero de fórmula A y dicho diisocianato es un polímero de fórmula B según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10.

17. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que R es metilo y R1 es propilo. 15

18. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho polímero es un producto de la reacción de una molécula de fórmula C:

NCO-R5-Si(OR6)3

en la que R5 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y R6 representa metilo o etilo, y un polímero de fórmula D: 20

H3C-(R7)x-(CHOHCH2)y-(CH2CHOCOR8)z-CH3

en la que:

R7 y R8 representan independientemente alquilo o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un arilo o alquilarilo, en la que uno o más de los átomos de carbono de R7 o R8 pueden estar sustituidos con átomos de O, S o N,

y x, y, y z son independientemente números del 1 al 200.000, 25

reaccionando el grupo isocianato de fórmula C con el grupo hidroxilo de fórmula D para formar un uretano.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que R5 es propilo, y R6 es etilo.

20. Un procedimiento según la reivindicación 18 ó 19, en el que R7 representa 2-propil-4-metil-1,3-dioxano, y R8 representa metilo.

21. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la fórmula D es un copolímero de vinilbutiral, alcohol vinílico 30 y acetato de vinilo.

22. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho polímero es un carbohidrato, poli(ácido acrílico), poli(alcohol vinílico), un polímero hiperramificado, un anticoagulante, o un agente antiproliferativo.

23. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicho polímero es celulósico.

24. Un procedimiento según la reivindicación 23, en el que el alcoxisilano tiene un grupo amino, y el polímero es 35 carboximetilcelulosa.

25. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicho polímero es heparina.

26. Un procedimiento según la reivindicación 22, en el que el agente antiproliferativo es mitoxantrona, un taxol, o un material radiomarcado.

27. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que: 40

(a) la superficie se ceba poniéndola en contacto con dicho alcoxisilano que tiene un grupo amino,

(b) la superficie cebada se hace reaccionar con una molécula que tiene un grupo isocianato y un grupo alcoxisilano colgante, de forma que el grupo isocianato reacciona con dicho grupo amino para formar un enlace urea, y

(c) un polímero que tiene al menos un grupo hidroxilo colgante se acopla covalentemente a la superficie mediante una reacción entre el grupo hidroxilo y dicho grupo alcoxisilano colgante. 45

28. Un procedimiento para tratar un artículo que tiene grupos amino en su superficie, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

(a) hacer reaccionar la superficie con una molécula que tiene un grupo isocianato y un grupo alcoxilano

colgante, de forma que el grupo isocianato reacciona con dicho grupo amino para formar un enlace urea, y

(b) acoplar covalentemente un polímero que tiene al menos un grupo hidroxilo colgante a la superficie mediante una reacción entre el grupo hidroxilo y dicho grupo alcoxisilano colgante.

29. Un procedimiento según la reivindicación 27 ó 28, en el que la molécula que tiene un grupo isocianato y un grupo alcoxisilano colgante tiene la fórmula C según se define en la reivindicación 18 ó 19. 5

30. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en el que el polímero que tiene al menos un grupo hidroxilo colgante tiene la fórmula B según se define en la reivindicación 18, 20 ó 21.

31. Un procedimiento para tratar un artículo que tiene grupos amino en su superficie, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

acoplar covalentemente un polímero a dicha superficie, en el que el polímero es dicho polímero definido en una 10 cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11.

32. Un procedimiento para tratar un artículo que tiene óxido o hidróxido en su superficie, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

acoplar covalentemente un polímero a dicha superficie,

o cebar dicha superficie poniéndola en contacto con un alcoxisilano en un disolvente orgánico aprótico en presencia 15 de un catalizador ácido para que las moléculas de alcoxisilano reaccionen con el óxido o hidróxido de dicha superficie para formar enlaces covalentes, y acoplar covalentemente un polímero a dicha superficie cebada a través de dicho alcoxisilano,

en el que el polímero en cada caso es dicho polímero definido en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 21.

33. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que un compuesto bioactivo se mezcla con dicho polímero antes de ser acoplado con dicha superficie cebada. 20

34. Un procedimiento según la reivindicación 33, en el que se forman reticulaciones entre grupos funcionales en dicho polímero después de que se acople a la superficie.

35. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en el que las reticulaciones se forman entre grupos funcionales en dicho polímero después de que se acople a la superficie, y después el revestimiento de polímero se hincha en una disolución de un compuesto bioactivo para incorporar el compuesto bioactivo en el revestimiento de polímero. 25

36. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, en el que las características de liberación del compuesto bioactivo se controlan incorporando en el revestimiento de la superficie un resto hidrófilo, un resto hidrófobo, un segmento de copolímero, o sus combinaciones.

37. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en el que dicho compuesto bioactivo es un compuesto antiproliferativo, un inmunosupresor, un antimitótico, un antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa, un 30 donante de NO, un estradiol, un agente antiesclerosante, un gen, una célula, un fármaco antisentido, un compuesto antineoplásico, un compuesto antitrombina, o un inhibidor de la migración.

38. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, en el que dicho compuesto bioactivo es colchicina, rapamicina o mitoxantrona.

39. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el artículo está formado de acero 35 inoxidable o nitanol.

40. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el artículo es un implante de estenosis coronario, o un implante de estenosis periférico.