Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Uso de un péptido conjugado a una proteína, que actúa como inmunógeno para la producción de anticuerposcapaces de reconocer específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido beta amiloide Aß40 yAß42 y de reducir la acumulación de placas amiloides,

en la preparación de un medicamento para la prevención y/oel tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende diabetes tipo II, tembladera, encefalitisespongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Alzheimer y angiopatía amiloide cerebral,caracterizado porque el péptido es el péptido de SEQ ID NO 3.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

La presente invención da a conocer medios para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la presencia de depósitos amiloides, que incluyen la enfermedad de Alzheimer.

Estado de la técnica

Se conocen ciertos hechos acerca de los fenómenos bioquímicos y metabólicos asociados con la presencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) . Dos cambios estructurales e histopatológicos observados en los cerebros de personas con EA son los ovillos neurofribilares (NFT) y los depósitos amiloides. Los ovillos neurofibrilares intraneuronales están presentes en otras enfermedades neurodegenerativas, pero la presencia de depósitos amiloides tanto en los espacios intraneuronales (placas neuríticas) como en las proximidades de la microvasculatura (placas vasculares) parece ser característica de la EA. De éstas, las placas neuríticas parecen ser las más comunes (Price, D.L. y col. Drug. Development Research (1985) 5:59-68) .

El componente principal de estas placas amiloides es un péptido de 40-42 aminoácidos denominado péptido amiloide Aº4.

El péptido amiloide Aº4 es un polipéptido que se origina a partir de la proteolisis de glucoproteínas de membrana denominadas proteínas precursoras del péptido amiloide Aº4 (ºAPP) . Estas proteínas, precursoras del péptido amiloide, comprenden de 695 a 770 aminoácidos, estando todas ellas codificadas por el mismo gen.

Se han identificado dos variantes principales del péptido amiloide Aº4, el péptido Aº40 y el Aº42, que contienen 40 y 42 aminoácidos respectivamente, que presentan una distribución tisular diferente tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. La variante de 42 aminoácidos es la forma predominante en las placas amiloides localizadas en los cerebros de pacientes con EA.

Hasta la fecha, se han propuesto diferentes posibles soluciones para obtener una posible vacuna frente a la EA.

En el documento EP 526.511 se propone la administración de dosis homeopáticas de Aº a pacientes con EA preestablecida. Sin embargo, debido a las dosis empleadas, apenas varían los niveles de Aº endógeno circulante en plasma y, por tanto, no se espera ningún beneficio terapéutico.

Schenk y otros (Nature, 1999; 400:173-177) describieron la inmunización de ratones transgénicos PDAPP con Aº42, que sobreexpresan APP mutante humana, evitando así la formación de placas amiloides, distrofia neurítica y astrogliosis.

En el documento WO 99/27944 (Schenck D.) se describe el tratamiento de EA mediante la administración de Aº42 a un paciente.

Un ensayo clínico de fase III en 360 pacientes diagnosticados con EA de media a moderada en 4 países europeos y Estados Unidos, en el que se empleó el péptido amiloide Aº42 como antígeno, fue interrumpido tras reportarse encefalitis en algunos pacientes (Scrip Daily Online, 25 Feb 2002, S007455320, The Scientifist 16[7]:22, Abr. 1, 2002) .

El problema de emplear como vacuna una proteína endógena (o una proteína presente de forma natural en el animal que está siendo vacunado) , tal como es el caso del péptido Aº42, el organismo responde produciendo anticuerpos frente a Aº42 y frente a fracciones más cortas que pueden tener también funciones fisiológicas todavía desconocidas, entre algunos de los posibles problemas se pueden citar el posible desarrollo de enfermedades autoinmunes debido a la generación de anticuerpos frente a la proteína endógena, dificultad en la generación de una respuesta inmune debido al fallo del sistema inmune para reconocer antígenos endógenos y posible desarrollo de una respuesta inflamatoria aguda.

La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades amiloides mediante la administración de un péptido, de la parte C-terminal de Aº, conjugado con una proteína, que en una realización preferente de la presente invención dicha proteína es la hemocianina de lapa californiana.

Características de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones.

En particular, la invención se refiere a la utilización de un péptido conjugado a una proteína, que actúa como inmunógeno para la producción de anticuerpos capaces de reconocer específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido beta amiloide A 40 y A 42 y de reducir la acumulación de placas amiloide, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende diabetes tipo II, tembladera, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer y angiopatía amiloide cerebral, caracterizada porque el péptido es el péptido de SEQ ID No 3. La invención también se refiere a la utilización de un anticuerpo o un fragmento activo o derivado de un anticuerpo que reconoce específicamente cualquiera de las variantes predominante del péptido beta amiloide, A 40 y A 42, y reduce la acumulación de placas amiloidas, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende diabetes tipo II, tembladera, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer y angiopatía amiloide cerebral, en el que el anticuerpo o fragmento activo o derivado del anticuerpo que reconoce específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido A se obtiene a partir del péptido de SEQ ID No 3.

La presente invención se refiere a una vacuna para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades amiloides relacionadas.

Según una realización preferente de la presente invención, se da a conocer una vacuna para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de otras enfermedades relacionadas, que supera las desventajas asociadas con la utilización de péptidos, proteínas o inmunógenos endógenos.

Ejemplos de otras enfermedades caracterizadas por depósitos amiloides son el Síndrome Hereditario Islándico, el mieloma múltiple, la encefalitis espongiforme, incluyendo la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

La introducción de una respuesta inmune puede ser activa, tal como cuando se administra un inmunógeno para inducir anticuerpos que reaccionan con A en un paciente, o pasiva, tal como cuando se administra un anticuerpo que reacciona por sí mismo con A en un paciente.

Para los propósitos de la presente invención, los siguientes términos se definen de la siguiente manera:

El término “enfermedades amiloideas relacionadas” se refiere a enfermedades asociadas con la acumulación de amiloide que puede estar restringido a un órgano, amiloidosis localizada, o difundido a través de varios órganos, amiloidosis sistémica. Las formas localizadas de amiloidosis incluyen, sin que constituyan limitación, diabetes tipo II, tembladera, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral.

El término “inmunización pasiva” se utiliza para referirse a la administración de anticuerpos o fragmentos de los mismos a un individuo con la intención de conferir inmunidad a ese individuo.

En el presente documento se describe la utilización de un péptido que actúa o bien como inmunógeno o bien como anticuerpo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la acumulación de depósitos amiloides. Dichos métodos comprenden la inducción de una respuesta inmune frente un componente peptídico de los depósitos amiloides en el paciente. Dicha inducción puede ser activa, a través de la administración de un inmunógeno, o pasiva, a través de la administración de un anticuerpo o un fragmento activo o derivado de un anticuerpo.

En una realización preferente de la presente invención, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

El medicamento obtenido se puede utilizar tanto en pacientes asintomáticos como en aquellos que muestran síntomas de la enfermedad.

Las composiciones capaces de provocar una respuesta inmune dirigida contra ciertos componentes de las placas amiloides son eficaces para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con depósitos amiloides. En particular, según un aspecto descrito en el presente documento, es posible prevenir el progreso, reducir los síntomas y/o reducir el proceso de depósito de amiloide en un individuo, cuando se administra al paciente una dosis inmunoestimulatoria de un péptido o de un anticuerpo obtenido del mismo.

Según un aspecto de la presente invención, los anticuerpos se obtienen por inmunización... [Seguir leyendo]

1. Uso de un péptido conjugado a una proteína, que actúa como inmunógeno para la producción de anticuerpos capaces de reconocer específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido beta amiloide A 40 y

A 42 y de reducir la acumulación de placas amiloides, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende diabetes tipo II, tembladera, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Alzheimer y angiopatía amiloide cerebral, caracterizado porque el péptido es el péptido de SEQ ID NO 3.

2. Uso, según la reivindicación anterior, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

3. Uso, según la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad es la angiopatía amiloide cerebral.

4. Uso, según las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proteína es la hemocianina de lapa 15 californiana (KLH) .

5. Uso de un anticuerpo o de un fragmento activo o derivado de un anticuerpo que específicamente reconoce cualquiera de las variantes predominantes del péptido beta amiloide A 40 y A 42 y reduce la acumulación de placas amiloides, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad

seleccionada del grupo que comprende diabetes tipo II, tembladera, encefalitis espongiforme bovina, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, enfermedad de Alzheimer y angiopatía amiloide cerebral, en el que el anticuerpo o el fragmento activo o el derivado del anticuerpo que reconoce específicamente cualquiera de las variantes predominantes del péptido A se obtiene a partir de un péptido de SEQ ID NO 3.

6. Uso, según la reivindicación 5, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

7. Uso, según la reivindicación 5, caracterizado porque la enfermedad es la angiopatía amiloide cerebral.

8. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizado porque dicho anticuerpo o fragmento activo o 30 derivado de anticuerpo se obtiene por inmunización de mamíferos o aves con el péptido de SEQ ID NO 3.