Remedios para enfermedades causadas por contracción o dilatación vascular.

Compuesto representado por la formula (I)

en la que A representa

A-X-Y-Z-B

(I)

en la que A representa

en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), alquenilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s) y alquinilo opcionalmente con un(os) sustituyente(s), R2 representa hidroxilo,

R3 representa un sustituyente y

r representa 0 o un nCimero entero de 1-4,

X representa un enlace sencillo,

Y representa -CO- o -CS-,

Z representa -NH-,

B representa un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un(os) sustituyente(s),

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/008039.

Solicitante: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-5, DOSHOMACHI 2-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-8526 JAPON.

Inventor/es: HABASHITA, HIROMU, NAKADE,Shinji, SUZUKI,HIDEHIRO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/445 (Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/12 (de los riñones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/12 (Antihipertensivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/06 (Antiarrítmicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/14 (Vasoprotectores; Antihemorroidales; Medicamentos para el tratamiento de las varices; Estabilizadores capilares)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/06 (Agentes contra la migraña)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados... > C07D211/48 (que tienen un átomo de carbono acíclico unido en posición 4)

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Fragmento de la descripción:

Remedios para enfermedades causadas por contracciOn o dilated& vascular

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad debida a constricciOn o vasodilatacion de vasos sanguineos que comprende antagonista de EDG (gen de diferenciacion endotelial) -5 que es (dil como tarmac°, y se refiere a antagonistas de EDG-5 novedosos.

Tecnica anterior

Se ha supuesto que estingosina-1-fosfato ( (2S, 3R, 4E) -2-amino-3-hidroxioctadeca-4-eni1-1-fostato; SIP) es un lipid° que se sintetiza mediante renovacion de esfingolipido intracelular y actividades de esfingosina cinasa secretable

extracelular, ackia como mensajero intercelular o intracelular. En primer lugar, se notific6 un resultado experimental que sugiere que S1P actua como segundo mensajero intracelular [Science, 248, 1653 (1990) ]. Sin embargo, aim no se ha enconkado que S1P actue directamente hacia molecules intracelulares.

Ademas, se ha sugerido que SIP actila a traves de receptores de superficie celular en vez de extracelulares, y se ha observado que desempefia un papel coma mensajero intercelular. Recientemente, se han hecho progresos en la cloned& de receptores de SIP y se ha notificado que los receptores acoplados a proteina G, EDG-1 (S1P1) , EDG-3 (S1P3) , EDG-5 (AGR16/H218/S1P2) , EDG-6 (S1 P4) y EDG-8 (S1P5) son receptores de S1P especificos.

Se ha dado a conocer que estos receptores de SIP tambien tienen una alta homologia con los receptores del acid° lisotostatidico (LPA) , EDG-2, 4, 7. Ahora se ha considerado que EDG-1-8 forman la familia de receptores de S1P/LPA.

Como efectos biolOgicos in vitro de S1 P, se conocen la inhibicion de la motilidad celular de celulas del mi.isculo liso y de celulas cancerosas, agregacion de plaquetas y similares. Como efectos biologicos in vivo de SIP, se conocen la vascularizacion, disminuciOn del flujo sanguineo renal, inhibicion de fibrosis pulmonar y similares. Y se ha notificado que SIP oprime la arteria renal y la arteria basilar canina [Stroke, 32, 2913 (2001) ; British J. Pharmacol., 130, 1871 (2000) ]. Sin embargo, no se ha revelado que subtipos de receptores provocaron tales acciones de SIP.

Ademas, en cuanto a EDG-5, se ha notificado que la expresiOn de ARNm se reconoce fuertemente en el tejido de corazon, pulmOn, estomago e intestino delgado. Y, en un modelo de esclerosis arterial de la arteria coronaria, modelo de lesion por balon en la caratida de ratones, se ha notificado que el nivel de expresion de ARNm en la intinna de las celulas de un vaso disminuye significativamente mas que en los sanos. En ratones deficientes para EDG-5, se ha notificado un efecto sabre el sistema nervioso [Eur. J. Neurosci. 14, 203 (2001) ], un acortamiento de la

longitud corporal [J. Biol. Chem. 2002] y similares.

Por otro lado, el documento W001/03739 da a conocer que SIP o un agonista de receptores de SIP inhiben la fibrosis de diversos organos. Y, el documento W001/98301 da a conocer que compuestos de pirazolopiridina que tienen un efecto antagonista con respecto a receptores de S1P y son Utiles en el tratamiento de fibrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal y esclerosis arterial. No hay ninguna descripción ni sugerencia con respecto a un

efecto sabre la constricciOn de vasos sanguineos en ninguno de ellos.

Adernas, el documento JP2001-261575 da a conocer vagamente un metodo terapeutico para una enfermedad que puede mejorar mediante constricciOn de vasos sanguineos debida a modulaciOn de la serialized& de receptores de EDG-5 o inhibici& de la constriccion de vasos sanguineos. Sin embargo, en esta memoria descriptive, coma agonista y antagonista de receptores de EDG, solo hay descripción sabre agonista y antagonista de receptores de

EDG-3. No hay ninguna descripciOn ni sugerencia con respecto a una función de otros subtipos de receptores de EDG y agonista o antagonista selectivo de subtipos de receptores de EDG. Y, coma constricción de vasos sanguineos, hay una descripcion sabre la constricción de vasos sanguineos arteriales, en particular arteria cerebral. No hay ninguna descripciOn ni sugerencia con respecto a la constricción de venas.

Y, se conocen 4- (4-clorofeni1) -N- (3- (2-diisopropilamino) etoxi) -4-metoxifeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.°

CAS 391881-92-8) , N- (3-clorofeni1) -4- (4-clorofeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.° CAS 401642-16-8) , 4- (4clorofeni1) -N- (3, 4-diclorofeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (n.° CAS 401642-17-9) , 2- (benciloxi) -5- ( ( (4- (4clorofeni1) -4- (hidroxi-1-piperidinil) carbonil) amino) benzoato de metilo (n.° CAS 508216-25-9) , 4- (4-bromofeni1) -N- (4clorofeni1) -4-hidroxi-1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132838) , 4- (4-bromofeni1) -4-hidroxi-N (3- (trifluorometil) feni1) -1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132846) , 4- (4-bromofeniI) -4-hidroxi

N-feni1-1-piperidincarboxamida (Microsource. Co. Ltd. n.° de cat. 9132844) .

El documento W099/07672 da a conocer derivados de anilines 2, 5-y 3, 5-disustituidas y sus usos en el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular.

Descripcion de la invenciOn

Los presentes inventores han examinado intensamente con el fin de esclarecer el papel de los receptores de SIP y

han encontrado que la constricción o vasodilatacion de arterias cerebrales (por ejemplo, arteria basilar, arteria cerebral media, arteria caretida interna y similares) , arteria renal, arteria coronaria, arteria pulmonar y venas estan provocadas especificamente por EDG-5 de los receptores de S1 P. Adernas, han encontrado en primer lugar que S1P esta implicado en la constricción o vasodilatacion de la arteria principal, y que la accion esta provocada 5 especificamente por un antagonista de EDG-5. Y tambien han dado a conocer que EDG-5 actua sobre la tension arterial. Esto lo han determinado ellos ahora por primera vez, aunque no se esperaba en absoluto a partir de la tecnica anterior. Por consiguiente, debido a la modulacion de EDG-5, puede modularse la accion de constriccion o vasodilataciOn en las arterias cerebrales (por ejemplo, arteria basilar, arteria cerebral media, arteria carotida interna y similares) , arteria renal, arteria coronaria, arteria pulmonar y venas mediante SIP. Se ha encontrado que puede

tratarse y/o prevenirse inevitablemente una enfermedad inducida por la constricción o vasodilatacion de estas arterias o venas.

Ademas, los presentes inventores han encontrado antagonistas de EDG-5 selectivos novedosos.

El objeto de la presente invencien es proporcionar compuestos que actuen como antagonistas de EDG-5 y sean Utiles corn° farmacos.

El objeto anterior se logra mediante un compuesto representado por la formula (I)

A-X-Y-Z-B (I)

en la que A representa

en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente 20 con un (os) sustituyente (s) , alquenilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) y alquinilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) , R2 representa hidroxilo, R3 representa un sustituyente y r representa 0 o un nOrnero entero de 1-4, 25 Xrepresenta un enlace sencillo, Y representa -CO-o -CS-,

Z representa -NH-, B representa un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un (os) sustituyente (s) ,

ouna sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La presente invenciOn tambien proporciona el compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto representado por la formula (I)

A-X-Y-Z-B (I)

en la que A representa

en la que R1 representa un sustituyente de cadena seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) , alquenilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) y alquinilo opcionalmente con un (os) sustituyente (s) , R2 representa hidroxilo, 10 R3representa un sustituyente y r representa 0 o un nCimero entero de 1-4, X representa un enlace sencillo, Y representa -CO- o -CS-, Z representa -NH-, 15 Brepresenta un grupo ciclico seleccionado de benceno, piridina, oxazol, tiofeno, furano y pirimidina, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un (os) sustituyente (s) ,

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el sustituyente de cadena es alquilo.

3. Compuesto segim la reivindicaciOn 1, en el que el sustituyente de cadena es alquilo sustituido.

4. Compuesto segiin la reivindicaciOn 2, en el que el grupo ciclico opcionalmente con sustituyente (s) representado por B esta sustituido con 1 o al menos 2 sustituyente (s) .

5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que el grupo ciclico con al menos 2 sustituyentes es

en el que B1 representa un anillo de carbono de un anillo aromatic° tal como se definio en la reivindicacion 1,

R11 y -12 1-‹ representan cada uno un sustituyente,

m representa un nOmero entero de 1-4, y

los otros simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados.

6. Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que el grupo ciclico opcionalmente con sustituyente (s) representado por B esta sustituido con 1 o al menos 2 sustituyente (s) .

7. Compuesto segt:in la reivindicacion 6, en el que el grupo ciclico con at menos 2 sustituyentes es

rk_ rut

'14619 oe "

(R12) 5

en el que B1 representa un anillo de carbono de un anillo aromatic° tat como se defini6 en la reivindicacion 1,

R11 y-12

K representan cada uno sustituyentes,

m representa un numero entero de 1-4, y

losotros simbolos tienen los mismos significados que los anteriormente mencionados.

8. Compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad seleccionada de trastorno espasmOdico cardiovascular, hipertension, enfermedad renal, infarto cardiaco, angina cardiaca, arritmia, facilitacion de la tensiOn arterial portal implicada en cirrosis hepatica, varicosidad implicada en cirrosis hepatica, fibrosis

pulmonar, fibrosis hepatica, fibrosis renal, asma, nefropatia, diabetes e hiperlipidemia.

FIG.

el compuesto (1)

serotonina

Si P

10min.

FIG. 2

FIG. 3

el compuesto (2)

5min

FG. 4

el compuesto (3)

5min.

FIG. 5

600

500

400

co

300

200

1

100

0 20 40 60 80

tiempo (min.)

FIG. 6

20 minutos tras

Antes de la 20 minutos tras la administracian

administracion fa administracian de SiP

vehiculo

el compuesto (3)

10 mg/kg

FIGS 7

elcompuesto

sera onina

S1P (1p.M) S1P (10 M)

10min.

FIG. 8

el oompuesto (2)

in.

FIG. 9

el compuesto

Fenilefrina

Fenilefrina

10min,

FIG. 10

lmg/kg 3mg/kg 10mg/kg

vehiculo

el compuesto (3)

FIG. ii

500

vehiculo (n = 6)

400 -111

0 el compuesto (1) (n = 2)

10 01

- 0 el compuesto (2) (n =8)

10 JiM

0

- A—

el compuesto ) (n = 2)

10 MM

0 I 2

tiempo (min.)

FIG. 12

el compuesto (2)

S1

p.omm.ftiosb1+4

10 in.