Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio.

Procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio

(DAPTC) de la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que:

cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R3NA y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R7NA y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y

X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica; cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:**Fórmula**

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente;

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC);

en el que:

a) la etapa de desacetilación (DAC) se lleva a cabo a una temperatura de 60-100ºC; o

b) el disolvente de la etapa de desacetilación (DAC) es agua; o

c) la etapa de oxidación (OX) se lleva a cabo a una temperatura de 1-25ºC; o

d) el disolvente de la etapa de oxidación (OX) es agua; o

e) la etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida del precipitado, y comprende además la etapa posterior de lavar el precipitado una o más veces;

o en el que

f) el procedimiento comprende adicionalmente una etapa de acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC); en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula** y en el que dicha etapa de acilación (AC1) se lleva a cabo a una temperatura de 80-150ºC.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11173334.

Solicitante: WISTA LABORATORIES LTD..

Inventor/es: MARSHALL, COLIN, WISCHIK,CLAUDE,MICHEL, STOREY,JOHN,MERVYN,DAVID, SINCLAIR,JAMES,PETER, BADDELEY,THOMAS,CRAVEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D279/18 ([b, e]-condensados con dos ciclos de seis miembros)

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio.

CAMPO TÉCNICO

Esta invención se refiere en general al campo de la síntesis química y la purificación, y más específicamente a procedimientos de síntesis y/o purificación de ciertos compuestos de 3, 7-diaminofenotiazin-5-io (denominado en este documento como "compuestos de diaminofenotiazinio") , incluyendo cloruro de metiltioninio 10 (MTC) (también conocido como Azul de metileno) . La presente invención también se refiere a los compuestos resultantes (de alta pureza) , composiciones que los comprenden (por ejemplo, comprimidos, cápsulas) , y su uso en procedimientos de inactivación de patógenos, y procedimientos de tratamiento médico, profilaxis y diagnóstico, etc., por ejemplo, una taupatía; una enfermedad de agregación de proteínas tau; enfermedad de Alzheimer (EA) ; enfermedad de Pick; Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) ; demencia fronto-temporal (DFT) ; DFT y parkinson 15 ligando al cromosoma 17 (DFTP-17) ; complejo de desinhibición-demencia-parkinson-amiotrofia (CDDPA) ; degeneración pálido-ponto-nigral (DPPN) ; síndrome de Guam-ALS; degeneración pálido-nigro-luisianal (DPNL) ; degeneración córtico-basal (DCB) ; deterioro cognitivo leve (DCL) ; cáncer de piel; melanoma; metahemoglobinemia; una infección vírica; una infección bacteriana; una infección protozoaria; una infección parasitaria; malaria; leishmaniasis visceral; enfermedad del sueño Africana; toxoplasmosis; giardiasis; enfermedad de Chagas; infección por el virus de la Hepatitis C (VHC) ; infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ; infección por el virus del Nilo Occidental (VNO) ; una sinucleinopatía; enfermedad de Parkinson (EP) ; demencia con cuerpos de Lewy (DCB) ; atrofia multisistémica (AMS) ; parkinson inducido por fármacos; y fallo autonómico puro (FAP) .

ANTECEDENTES

A lo largo de toda esta memoria descriptiva, que incluye cualesquiera reivindicaciones que se indican más adelante, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implica la inclusión de un número entero o etapa establecidos o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y cualquier reivindicación adjunta, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos, y similares.

Los intervalos se expresan frecuentemente en este documento como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye del valor particular y/o al otro valor particular. De forma análoga, cuando se expresan valores como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.

Cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno)

El cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno (MB) ; cloruro de metiltionina; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3, 7-bis (dimetilamino) fenotiazin-5-io; C.l. Azul Básico 9; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3, 7-bis (dimetilamino) fenazationio; Swiss Blue; C.l. 52015; C.l. Azul Disolvente 8; violeta de anilina; y Urolene Blue®) es un compuesto orgánico tricíclico soluble en agua de bajo peso molecular (319, 86) de la siguiente fórmula:

El cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno) , quizás el colorante de fenotiazina e indicador Redox más conocido, también se ha usado como sonda óptica de sistemas biofísicos, como intercalador en materiales nanoporosos, como mediador Redox y en la obtención de imágenes fotoelectrocrómicas.

Véase, por ejemplo, Colour Index (vol. 4, 3a edición, 1971) y Lillie y col., 1979, y las referencias citadas en el mismo.

El MTC se puede considerar convenientemente que está en una "forma oxidada" cuando se considera con respecto al compuesto de 10H-fenotiazina correspondiente, N, N, N', N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diamina, que se puede considerar convenientemente que está en una "forma reducida" (también conocida como la forma "leuco") .

Esquema 1

Síntesis y Purificación [0009] El MTC se describió por primera vez en una patente alemana en 1877 (Badische Anilin-und Soda-Fabrik,

1877) . En esa patente, el MTC se sintetizó por nitrosilación de dimetilanilina, una reducción posterior para formar N, N-dimetil-1, 4-diaminobenceno y un acoplamiento oxidativo posterior en presencia de sulfuro ácido (H2S) y cloruro de hierro (III) (FeCl3) .

Bernthsen describió estudios posteriores del MTC y procedimientos para su síntesis (véase Bernthsen, 25 1885a, 1885b, 1889) .

Fierz-David y Blangley, 1949, también describen procedimientos para la síntesis de MTC a partir de dimetilanilina, como se ilustra en el siguiente esquema Esquema 2

En la etapa (a) se prepara nitrosodimetilanilina a partir de dimetilanilina mediante tratamiento con nitrito (NaNO2) en una solución acuosa de ácido (HCl) . En la etapa (b) , el compuesto nitroso se reduce formando p5 aminodimetilanilina en una solución acuosa de ácido (HCl) usando una solución de polvo de cinc. En las etapas (c) ,

(d) y (e) , la p-aminodimetilanilina se oxida en una solución acuosa de ácido con otra molécula de dimetilanilina, y se introduce simultáneamente un grupo de ácido tiosulfónico; después el anillo se cierra usando dióxido de manganeso

o sulfato de cobre. Más específicamente, una solución neutra transparente de p-aminodimetilanilina se acidifica (H2SO4) , y se añade una solución no reductora de cloruro de cinc (ZnCl2 con Na2Cr2O7) . Se añaden tiosulfato de

aluminio (Al2 (S2O3) 3) y tiosulfato sódico (Na2S2O3) . Se añade dicromato sódico (Na2Cr2O7) . La mezcla se calienta y se airea. Se añade dimetilanilina. Se añade dicromato sódico (Na2Cr2O7) . La mezcla se calienta, y toma un color azul verdoso oscuro debido a la formación del ácido tiosulfónico de verde de Bindschedler. Se añade dióxido de manganeso o sulfato de cobre, y la mezcla se calienta, y el colorante precipita en la solución concentrada de cloruro de cinc.

Se describen procedimientos de síntesis muy similares en Colour Index (vol. 4, 3ª edición, 1971) , pág. 4470.

Masuya y col., 1992, describen ciertos derivados de fenotiazina, y procedimientos para su preparación y

uso en terapia fotodinámica del cáncer y en inmunoensayos que utilizan quimioluminiscencia. Los compuestos se preparan por rutas similares a las que se han analizado anteriormente.

Leventis y col., 1997, describen procedimientos para la síntesis de ciertos análogos de MTC, que emplean fenotiazina como material de partida y que añaden los sustituyentes en 3, 7 deseados por halogenación seguido de aminación. Los autores afirman que el MTC se sintetiza comercialmente por oxidación de N, N-dimetil-pfenilendiamina con Na2Cr2O7 en presencia de Na2S2O3 seguido de una oxidación posterior en presencia de N, Ndimetilamina.

Marshall y Lewis, 1975a, describen la purificación de MTC comercial y Azur B por extracción con disolvente y cristalización. Afirman que las mezclas acuosas de MTC/Azur B a un pH tamponado de 9, 5 pueden separarse por extracción con tetracloruro de carbono. El tetracloruro de carbono elimina el Azur B, mientras que deja el MTC en la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) de la siguiente fórmula:

en la que: cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;

de R3NA

cada uno y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4

halogenado; de R7NA

cada uno y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica; cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; en el que: a) la etapa de desacetilación (DAC) se lleva a cabo a una temperatura d.

6. 100º C; o b) el disolvente de la etapa de desacetilación (DAC) es agua; o c) la etapa de oxidación (OX) se lleva a cabo a una temperatura de 1-25º C; o d) el disolvente de la etapa de oxidación (OX) es agua; o e) la etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida del precipitado, y comprende además la etapa posterior de lavar el precipitado una o más veces;

o en el que f) el procedimiento comprende adicionalmente una etapa de acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) ; en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

;

y en el que dicha etapa de acilación (AC1) se lleva a cabo a una temperatura d.

8. 150º C.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC) , cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina para dar 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina; oxidar (OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho cloruro de metiltioninio (MTC) .

4. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) ; purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

5. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) , en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

y en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) purificado para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

6. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) ; purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) ; acilar (AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

7. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) , en el que dicho precursor oxidado (OPNAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X:

y en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) ; acilar (AC1) dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC) , en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

8. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor de corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

9. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor de corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) , en el que dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

y en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

10. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) un precursor de corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor de corriente arriba acilado de dicho compuesto reactivo acilado (AUPARC) ; purificar opcionalmente (PURAC2-CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) ; convertir (CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

11. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) un precursor de corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) , en el que dicho precursor de corriente arriba no acilado (NAUPARC) es un compuesto de la fórmula:

y en el que dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

purificar opcionalmente (PURAC2-CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) ; convertir (CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) , en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

12. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida de dicho precipitado.

13. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida de dicho precipitado, seguida del lavado de dicho precipitado una o más veces.

14. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende, o comprende adicionalmente, la recristalización.

15. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende, o comprende adicionalmente, el tratamiento con carbón activado.

16. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) tiene la siguiente fórmula: