Polimorfo novedoso del clorhidrato del éster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico.

Clorhidrato del éster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en forma cristalina II, caracterizado porque tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene los siguientes picos ± 0,20 º

(2θ): 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2010/055560.

Solicitante: CHEMI S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: Via dei Lavoratori, 54 20092 Cinisello Balsamo (Milano) ITALIA.

Inventor/es: TURCHETTA, STEFANO, ZENONI, MAURIZIO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/27 (de ácidos carbámicos o tiocarbámicos, p. ej. meprobamato, carbacol, neostigmina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos... > C07C271/28 (a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros no condensado)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de derivados del ácido carbámico,... > C07C269/08 (Separación; Purificación; Estabilización; Empleo de aditivos)

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Fragmento de la descripción:

Polimorfo novedoso del clorhidrato del áster (6-d¡metilam¡nomet¡l-2-naftaleníl¡co) del ácido (4-hldroxlcarbamollfenll) -carbámlco

El clorhidrato del áster (6-dlmet¡lam¡nomet¡l-2-naftalenílico) del ácido (4-hidrox¡carbamo¡lfen¡l)-carbám¡co, también conocido como ITF 2357 y que tiene la denominación común internacional (D.C.I.) de Glvinostat® es un compuesto orgánico con actividad inmunosupresora y actividad antiinflamatoria; que sufre actualmente pruebas químicas para varias enfermedades relacionadas con la capacidad inhibidora de desacetilasa de histonas del mismo.

La estructura de tal molécula se comunica a continuación.

El documento US63496 comunica la preparación (A) mientras que el documento US7329689 indica las características y la preparación de una forma polimórfica de monohidrato de compuesto molde (A), llamada forma polimórfica I.

El documento US63496, ejemplo 12, comunica realmente la preparación del compuesto (A) en el que el producto está aislado como un sólido blanco que tiene un punto de fusión de 162-165 °C (con descomposición). En el documento US7329689, con referencia al documento US 63496, se ha establecido que el producto obtenido de acuerdo con el documento US63496 es un producto anhidro, amorfo, higroscópico y delicuescente, difícil de manejar. Una forma cristalina monohidrato novedosa del compuesto (A), particularmente ventajosa para uso industrial que es estable y más fácil de manejar con respecto al producto anhidro descrito previamente, se describe realmente en el documento US7329689.

Breve descripción de la invención

Un sujeto de la presente invención es una forma polimorfa del compuesto (A) y procedimientos para la preparación del mismo. La forma cristalina novedosa sujeto de la presente invención se indicará a partir de ahora de aquí en adelante como forma polimorfa II del compuesto (A) y se caracteriza por la propiedad de tener una solubilidad en agua mayor con respecto al monohidrato descrito en el documento US7329689, es decir la forma polimorfa I del compuesto (A).

Descripción de los dibujos

La figura 1 describe el perfil de PXRD de forma II de ITF 2357.

La figura 2 describe el perfil de DSC de forma II de ITF 2357.

La figura 3 describe el perfil de TGA de forma II de ITF 2357.

La figura 4 describe el perfil de FTIR de forma II de ITF 2357.

La figura 5 describe el perfil de los difractogramas de estabilidad de ITF 2357 de forma II a 4 °C, humedad relativa al 75 % a tiempos diferentes. En particular, el primer difractograma desde la parte inferior se lleva a cabo a tiempo , el segundo difractograma desde la parte inferior se lleva a cabo después de 2 días, el tercer difractograma desde la parte inferior se lleva a cabo después de 7 días y el cuarto difractograma desde la parte inferior se lleva a cabo después de

días.

Descripción detallada de la invención

Durante los experimentos dirigidos a identificar formas sólidas novedosas del compuesto (A), se descubrió sorprendentemente la forma II cristalina novedosa de tal compuesto, cuyas características de solubilidad en agua son

más favorables con respecto a la forma I de monohldrato conocida, porque la forma novedosa II tiene solubilidad mayor con respecto a la forma I. Tal característica del polimorfo novedoso es particularmente interesante dado que la solubilidad en agua de un compuesto tiene un Impacto sobre la biodisponibilidad de tal compuesto (véase Pharmaceutlcal Research, vol. 12, n.° 3, 1995, página 413 "las correlaciones entre solución in vitro y biodisponibilidad in vitro son amplias..."), resumiendo así la posibilidad de administrar el compuesto (A) en una forma más biodisponible, incrementando las posibilidades de usar el ingrediente activo y de contribuir a diversificar dosificaciones del mismo.

De hecho, se llevó a cabo un ejemplo comparativo entre la forma I del compuesto (A) (monohidrato preparado según se describe en el documento US7329689) y la forma II del compuesto (A), sujeto de la presente invención.

Se agitaron 1 mg de compuesto (A) en forma cristalina I en 1 mi de una solución de cloruro de sodio al ,9 % (solución isotónica) a 37 °C durante 24 horas. La concentración del producto en fase líquida se midió al final.

La tabla 1 indica los datos de solubilidad obtenidos.

Tabla 1

Solubilidad (mg/ml)

Solubilidad relativa frente a la forma I

Forma I

,154

1,

Forma II

,226

1,47

Los datos indicados muestran que la forma novedosa II es 1,47 veces más soluble que la forma conocida I.

La forma cristalina II de ITF 2357 se caracteriza por un perfil de difractograma de rayos X en polvo (PXRD) como se ejemplifica en la figura 1 y/o por un perfil de DSC como se ejemplifica en la figura 2 y/o por un perfil de TGA (termogravimetría) como se ejemplifica en la figura 3 y/o por un perfil de FTIR (espectroscopia infrarroja de transformada de Fourier) como se ejemplificó en la figura 4.

Los picos característicos que distinguen los diagramas de PXRD, DSC, TGA y FTIR mencionados anteriormente son aquellos indicados más adelante.

Así, un sujeto de la presente invención es el clorhidrato del áster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en la forma cristalina II, caracterizado por el perfil de difractograma de rayos X en polvo (PXRD) indicado en la figura 1, cuyos picos característicos se observan en las siguientes posiciones 29: 5,1; 1,7; 14,9; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 2,25; 2,37; 22,1; 22,63; 23,12; 24,76; 25,4; 27,78; 28,97; 31,2 grados, con un margen de error en el valor indicado para cada pico de ± ,2 grados (29).

La tabla 2 indica los datos con respecto a los picos observados en el difractograma PXRD.

La forma cristalina II se caracteriza por el perfil de DSC indicado en la figura 2. Tal diagrama muestra un pico

endotérmico (debido a la fusión del producto) con aparición de pico a 199,6 °C, pico a 26,8 °C y entalpia de fusión de 33,7 julios/gramo. Una realización preferida de la invención está representada por lo tanto por forma cristalina II de ITF 2357 que tiene un perfil de DSC que muestra un pico endotérmico con aparición de pico entre 199 y 21 °C, pico entre 26 y 27 °C y entalpia de fusión entre 15 y 4 julios/g.

La forma cristalina II del clorhidrato del éster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido

(4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico se caracteriza por el perfil de TGA indicado en la figura 3. Tal diagrama no muestra cambio significativo en pérdida de masa hasta más allá de 2 °C, donde comienza una pérdida de masa progresiva debida a la degradación de la muestra.

La forma cristalina II del clorhidrato del éster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido

(4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico se caracteriza por el espectro de FTIR indicado en la figura 4 (dispersión en Nujol) cuyos picos característicos se observan en las siguientes frecuencias: 3265; 3117; 2578; 1731; 164; 1556; 154; 1471; 146; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 155; 121. 11; 999; 894; 859; 816; 762; 74; 714 cm'1, con un margen de error en el valor indicado para cada pico de ± 2 (cm'1).

Tabla 2

Pos. [°2]

Altura [cm]

FWHM [°2]

espaciado d [Á]

Int. Reí. [%]

3,557

18,22

,6691

25,2339

,53

5,947

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Clorhidrato del áster (6-d¡met¡laminomet¡l-2-naftaleníl¡co) del ácido (4-h¡drox¡carbamoilfen¡l)-carbám¡co en forma cristalina II, caracterizado porque tiene un espectro de difracción de rayos X en polvo que tiene los siguientes picos ±,2° (26): 5,1; 1,7; 14,9; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 2,25; 2,37; 22,1; 22,63; 23,12; 24,76; 25,4; 27,78; 28,97; 31,2.

2. Clorhidrato del áster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en forma cristalina II, de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un perfil de DSC que muestra un pico endotérmico con aparición de pico a 199-21 °C, pico a 26-27 °C y entalpia de fusión de 15-4 julios/g.

3. Clorhidrato del áster (6-dimetilaminometil-2-naftalenNico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en forma cristalina II, de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un perfil de DSC que muestra un pico endotérmico con aparición de pico a 199,6 °C, pico a 26,8 °C y entalpia de fusión de 33,7 julios/g.

4. Clorhidrato del áster (6-dimetilaminometil-2-naftalenilico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en forma cristalina II, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por un perfil de TGA en el que no se observa cambio significativo en pérdida de masa hasta aproximadamente 2 °C.

5. Clorhidrato del áster (6-dimetilaminometil-2-naftalenilico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en forma cristalina II, de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un espectro FTIR que muestra los siguientes picos (± 2 cm'1): 3265; 3117; 2578; 1731; 164; 1556; 154; 1471; 146; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 155; 121; 11; 999; 894; 859; 816; 762; 74; 714 cm'1.

6. Procedimiento para obtener el clorhidrato del áster (6-dimetilaminomet¡l-2-naftaleml¡co) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en forma cristalina II, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo someter el clorhidrato del áster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico a cristalización a partir de disolventes tales como alcoholes, ásteres, cetonas, éteres, amidas, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos, nitrilos y/o mezclas de los mismos.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que los disolventes son alcoholes Ci-C6 y/o ásteres de alquilo Ci-C6 de ácidos carboxílicos Ci-C6.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el disolvente es metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-metoxietanol, isobutanol.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el disolvente es una mezcla de metanol con ásteres, preferentemente formiato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, carbonato de dietilo, benzoato de etilo, una mezcla de metanol con éteres, preferentemente 1,4-dioxano, THF, 1,2-dimetoxietano, éter diisopropílico, éter metil-t-butílico, una mezcla de acetona con amidas, preferentemente dimetilformamida o dimetilacetamida, una mezcla de metanol y benzonitrilo, una mezcla de alcohol bencílico y metilciclohexano, una mezcla de metanol y tolueno.

1. Formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden el clorhidrato del áster (6-dimetilaminometil-2-naftalenílico) del ácido (4-hidroxicarbamoilfenil)-carbámico en forma cristalina II de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

11. Formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de comprimidos.