NUEVOS DERIVADOS TRICICLICOS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuestos de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde

* A representa un ciclo,

aromático o no aromático, que contiene 5, 6 o 7 enlaces y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar sustituido este último con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni tampoco 2 átomos de oxígeno y que uno de los enlaces puede representar un grupo C=O;

* n y n'', idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2, con 0 < n + n'' < 4;

* R3 representa un grupo arilo o heteroarilo;

* X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de los que uno o dos de los átomos de carbono puede(n) sustituirse por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO2;

* uno de los grupos R1 o R2 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de Fórmula (II): donde

- Y representa un grupo C=O o CH2;

- R5 representa un átomo de hidrógeno y en este caso R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo

-NR7R''7 o -CH2-NR7R''7, representando R7 y R''7, idénticos o diferentes, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, o -NR10R''10, donde: H R10 y R''10, idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo; H o R10 y R''10 forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que un enlace o varios enlaces puede(n) representar un grupo C=O o puede(n) estar sustituido(s) como lo prevé la definición del heterociclo, más abajo;

- o R5 y R6 forman con los dos átomos de carbono que los portan un ciclo aromático o no aromático que contiene 5 ó 6 enlaces, entre los cuales un átomo de nitrógeno al lado de un grupo SO2, pudiendo contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO2, estando sustituido el ciclo así definido con un grupo R7 tal como se ha definido anteriormente;

- R4 representa un átomo de halógeno o un grupo NO2, R8, SO2-R9, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, donde R8 puede adoptar todos los valores de R7 tal como se ha definido anteriormente;

- R9 representa un grupo amino o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno; entendiéndose que:

- por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo;

- por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico que posee al menos una parte aromática y que contiene de 5 a 10 enlaces y pudiendo contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, tales como grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina;

- por "heterocicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno;

- por "cicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces; pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno;

- por "arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno" se entiende respectivamente un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno; sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08290088.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 12, PLACE DE LA DEFENSE,92415 COURBEVOIE CEDEX.

Inventor/es: HICKMAN, JOHN, CASARA, PATRICK, GENESTE,OLIVIER, LE DIGUARHER,THIERRY.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 1 de Febrero de 2008.

Fecha Concesión Europea: 26 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/498 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados tricíclicos, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en el campo de la apoptosis y del cáncer.

La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular. En la muerte celular de tipo apoptótico intervienen cambios morfológicos, tales como la condensación del núcleo, fragmentación del ADN, así como fenómenos bioquímicos, tales como la activación de caspasas que provoca la degradación de los compuestos estructurales clave de la célula para inducir su desensamblaje y su muerte. La regulación del proceso de apoptosis es complejo e implica la activación o la inhibición de diversas vías de señalización intracelular (Cory S. y col., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).

Ciertas patologías implican una desregulación de la apoptosis. El incremento de la apoptosis está ligado a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. A la inversa, deficiencias en la ejecución de la apoptosis desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer y su quimiorresistencia, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Así, escapar de la apoptosis forma parte de las señales fenotípicas del cáncer (Hanahan D. y col., Cell 2000, 100, 57-70).

La US 6.180.629, la WO 2004/000834 y la WO 2004/055163 describen compuestos con propiedades proapoptóticas.

Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, presentan propiedades proapoptóticas que permiten su utilización en patologías que implican un defecto de la apoptosis, por ejemplo en el tratamiento del cáncer.

Más en particular, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I):


en la que

    • A representa un ciclo, aromático o no aromático, que contiene 5, 6 o 7 enlaces y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar sustituido este último con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni tampoco 2 átomos de oxígeno y que uno de los enlaces puede representar un grupo C=O;
    • n y n', idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2, con 0 < n + n' < 4;
    • R3 representa un grupo arilo o heteroarilo;
    • X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de los que uno o dos de los átomos de carbono puede(n) sustituirse por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO2;
    • uno de los grupos R1 o R2 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de Fórmula (II):

donde

    - Y representa un grupo C=O o CH2;
    - R5 representa un átomo de hidrógeno y en este caso R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NR7R'7 o -CH2-NR7R'7, representando R7 y R'7, idénticos o diferentes, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, o -NR10R'10, donde:
    ding{72} R10 y R'10, idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo;
    ding{72} o R10 y R'10 forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que un enlace o varios enlaces puede(n) representar un grupo C=O o puede(n) estar sustituido(s) como lo prevé la definición del heterociclo, más abajo;
    - o R5 y R6 forman con los dos átomos de carbono que los portan un ciclo aromático o no aromático que contiene 5 ó 6 enlaces, entre los cuales un átomo de nitrógeno al lado de un grupo SO2, pudiendo contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO2, estando sustituido el ciclo así definido con un grupo R7 tal como se ha definido anteriormente;
    - R4 representa un átomo de halógeno o un grupo NO2, R8, SO2-R9, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, donde R8 puede adoptar todos los valores de R7 tal como se ha definido anteriormente;
    - R9 representa un grupo amino o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

entendiéndose que:

    - por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo;
    - por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico que posee al menos una parte aromática y que contiene de 5 a 10 enlaces y pudiendo contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, tales como grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina;
    - por "heterocicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
    - por "cicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces;

pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno;

    - por "arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno" se entiende respectivamente un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno;

sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tert-butilamina, etc.

Ventajosamente, Y representa un grupo C=O.

El valor preferente para n y n' es 1.

Los grupos R4 preferentes son los grupos...

 

Reivindicaciones:

1. Compuestos de Fórmula (I):


donde

    • A representa un ciclo, aromático o no aromático, que contiene 5, 6 o 7 enlaces y que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, pudiendo estar sustituido este último con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que el ciclo A así definido no puede contener 2 átomos de azufre ni tampoco 2 átomos de oxígeno y que uno de los enlaces puede representar un grupo C=O;
    • n y n', idénticos o diferentes, representan 0, 1 ó 2, con 0 < n + n' < 4;
    • R3 representa un grupo arilo o heteroarilo;
    • X representa una cadena alquileno lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de los que uno o dos de los átomos de carbono puede(n) sustituirse por un átomo de oxígeno, un grupo cicloalquileno, un grupo arileno, un grupo heteroarileno o un grupo SO2;
    • uno de los grupos R1 o R2 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo de Fórmula (II):

donde

    - Y representa un grupo C=O o CH2;
    - R5 representa un átomo de hidrógeno y en este caso R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -NR7R'7 o -CH2-NR7R'7, representando R7 y R'7, idénticos o diferentes, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado sustituido con uno o varios grupos arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, heterocicloalquilo, o -NR10R'10, donde:
    ding{72} R10 y R'10, idénticos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, arilo y heteroarilo;
    ding{72} o R10 y R'10 forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que un enlace o varios enlaces puede(n) representar un grupo C=O o puede(n) estar sustituido(s) como lo prevé la definición del heterociclo, más abajo;
    - o R5 y R6 forman con los dos átomos de carbono que los portan un ciclo aromático o no aromático que contiene 5 ó 6 enlaces, entre los cuales un átomo de nitrógeno al lado de un grupo SO2, pudiendo contener además del átomo de nitrógeno otro átomo de nitrógeno y/o un grupo SO2, estando sustituido el ciclo así definido con un grupo R7 tal como se ha definido anteriormente;
    - R4 representa un átomo de halógeno o un grupo NO2, R8, SO2-R9, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, donde R8 puede adoptar todos los valores de R7 tal como se ha definido anteriormente;
    - R9 representa un grupo amino o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno;

entendiéndose que:

    - por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo o bifenilo;
    - por "heteroarilo" se entiende todo grupo mono- o bicíclico que posee al menos una parte aromática y que contiene de 5 a 10 enlaces y pudiendo contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, tales como grupos furano, tiofeno, pirrol, imidazolina, piridina, quinoleína, isoquinoleína, cromano, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol y 2,3-dihidro-1,4-benzodioxina;
    - por "heterocicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces y que puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno;
    - por "cicloalquilo" se entiende todo grupo no aromático mono- o bicíclico que contiene de 4 a 10 enlaces;

pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, eventualmente sustituido con un grupo hidroxilo o amino, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, carboxilo, formilo, nitro, ciano, amino, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquiloxicarbonilo o átomos de halógeno;

    - por "arileno", "heteroarileno" y "cicloalquileno" se entiende respectivamente un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente, insertados en lugar de un átomo de carbono de la cadena alquileno;

sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque Y representa un grupo C=O, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente acepta- bles.

3. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque n y n' representan 1, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R4 representa un grupo NO2 o SO2-CF3, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque X-R3 representa un grupo ([1,1'-bifenil]-2-il)metilo eventualmente sustituido con un grupo o varios grupos seleccionados entre halógeno, ciano, amino, aminometilo, trifluorometilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

6. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R5 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

7. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R7 representa el grupo 1-(N,N-dimetilamino)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

8. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R7 representa un grupo 1-(NR10R'10)-4-(fenilsulfanil)-butan-3-ilo, siendo R10 y R'10 de modo tal que forman un grupo cíclico o bicíclico, saturado o insaturado, eventualmente sustituido con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente acepta- bles.

9. Compuestos de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R'7 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

10. Compuestos de Fórmula (I) que son:

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(10aß)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(10aa)-2-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]-indol-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,

- N-[((4aR)-3-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,

- N-[((10aß)-2-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-1,2,3,4,10,10a-hexahidropirazin[1,2-a]indol-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,

- N-[((4aR)-3-{[4-(4-clorofenil)-3-piridil]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-2-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]etil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4-amino-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-[((4aR)-3-{[4-(aminometil)-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-[((4aR)-3-{[3'-fluor-4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-[((4aR)-3-{[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-[((4aR)-3-{[4'-ciano[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il)carbonil]-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-[(trifluorometil)sulfonil]-bencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(1-piperidil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(1-pirrolidinil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(3,6-dihidro-1(2H)-piridil)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-(1-azepanil)-1-[(fenilsulfanil)-metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

- N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbo- nil)-4-({(1R)-3-((1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-[(fenilsulfanil)metil]propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida,

así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

11. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

12. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, bis(clorhidrato).

13. Compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1 que es N-({(4aR)-3-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazin[1,2-a]quinolin-8-il}carbonil)-4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(fenilsulfanil)metil]-propil}amino)-3-nitrobencenosulfonamida, sodio.

14. Procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de Fórmula (III):


en la que Y es tal como se define en la fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de Fórmula (IV):


en la que A, X, n, n' y R3 son como se definen en la fórmula (I), uniéndose el grupo -Y-Cl en la posición a o b del sistema tricíclico así definido, compuesto de Fórmula (III) en el que se condensa en medio básico en presencia o no de un agente de acoplamiento, el compuesto de Fórmula (V):


en la que R4 es tal como se define en la Fórmula (I);

para obtener el compuesto de Fórmula (VI):


en la que Cy, Y y R4 son como se definen más arriba,

en el que se condensa el compuesto de fórmula HNR7R'7 en la cual R7 y R'7 son como se definen en la Fórmula (I) para obtener el compuesto de Fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de Fórmula (I):


en la que Cy, Y, R4, R7 y R'7 son como se han definido anteriormente,

que se puede purificar siguiendo técnicas clásicas de separación, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables y de la que se separan eventualmente los isómeros según técnicas clásicas de separación.

15. Procedimiento de preparación de los compuestos de Fórmula (I) caracterizado en lo que se utiliza como producto de partida el compuesto de Fórmula (III'):


en la que Y es tal como se define en la Fórmula (I) y Cy representa un sistema tricíclico fusionado de Fórmula (IV):


en la que A, X, R3, n y n' son como se definen en la Fórmula (I), uniéndose el grupo -Y-OH en la posición a o b del sistema tricíclico así definido,

compuesto de fórmula (III') en el cual se condensa, en medio básico, en presencia de un agente de acoplamiento, el compuesto de Fórmula (VII):


en la que R4, R5 y R6 son como se definen en la Fórmula (I),

para obtener el compuesto de Fórmula (I), que se puede purificar según técnicas clásicas de separación, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables y de la que se separan eventualmente los isómeros siguiendo técnicas clásicas de separación.

16. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos como agentes proapoptóticos.

18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos que sirven para el tratamiento del cáncer.

19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 útiles para la fabricación de medicamentos que sirven para el tratamiento del cáncer de vejiga, cerebro, pecho, útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago, hígado, leucemias linfoblásticas, linfomas foliculares, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no de células pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas.

20. Asociación de un compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteasoma o inhibidores de quinasas.

21. Utilización de una asociación según la reivindicación 20 para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.

22. Compuesto de Fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en asociación con una radioterapia para su utilización en el tratamiento del cáncer.


 

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