Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable.

Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I): **Fórmula**

caracterizado porque el compuesto de fórmula

(V): **Fórmula**

se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VI): **Fórmula**

en presencia de ácido fórmico en una cantidad superior a 1 equivalente por equivalente de aldehído y de trietilamina en una cantidad superior a 1 equivalente por equivalente de aldehído,

a una temperatura entre y 100ºC,

en ausencia de disolvente o en un disolvente alcohólico.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12197929.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 35, RUE DE VERDUN 92284 SURESNES CEDEX FRANCIA.

Inventor/es: LECOUVE, JEAN-PIERRE, VAYSSE-LUDOT, LUCILE, RENAUD,JEAN-LUC, PANNETIER,NICOLAS, GAILLARD,SYLVAIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/16 (Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas)

PDF original: ES-2516290_T3.pdf

 

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Descripción:

Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de la fórmula (I) :

o 3-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]-propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-5 3-benzacepin-2-ona, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.

La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia 10 de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato. Lamentablemente, la vía de síntesis de la ivabradina descrita en esta patente sólo conduce al producto previsto con un rendimiento del 1%. 15

En la patente europea EP 1 589 005 se describe otra vía de síntesis de la ivabradina basada en una reacción de aminación reductora.

La aminación reductora es una vía de acceso privilegiada para preparar aminas. En la medida en que no requiere el aislamiento de la imina intermedia formada, esta reacción de acoplamiento entre un aldehído y una amina en presencia de un agente de reducción es muy utilizada para la síntesis de moléculas de interés en el campo farmacéutico o 20 agroquímico, así como en la ciencia de los materiales.

Los protocolos experimentales aplicados clásicamente para realizar una aminación reductora son:

ï· la utilización de cantidades estequiométricas de donantes de hidruro, tales como borohidruros (NaBH4, NaBH3CN o NaBH (OAc) 3) , ï· o bien la hidrogenación catalítica. 25

La utilización de donadores de hidruro produce muchos residuos y los propios reactivos son tóxicos.

En el caso de la hidrogenación catalítica, el agente reductor es hidrógeno molecular, lo que presenta bastante interés ecológico. La síntesis descrita en la patente EP 1 589 005 sigue esta segunda vía.

En efecto, la patente EP 1 589 005 describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II) : 30

que se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio para obtener el compuesto de fórmula (III) :

que, sin ser aislado, se somete a reacción, en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio, con el compuesto de fórmula (IV) :

para obtener la ivabradina de fórmula (I) en forma de clorhidrato. 5

El inconveniente de esta vía de síntesis es la utilización de un catalizador de paladio.

El paladio, al igual que el rodio, el rutenio o el iridio, metales también utilizados para catalizar las reacciones de aminación reductora, es un metal precioso cuya limitada disponibilidad, y en consecuencia su elevado precio, y su toxicidad limitan el interés.

La patente europea 2 202 225 describe un procedimiento de síntesis de ivabradina mediante una reacción de aminación 10 reductora entre el compuesto de fórmula (VII) :

y el compuesto de fórmula (VIII) :

seguida de una etapa de desdoblamiento del compuesto obtenido para producir ivabradina. 15

La presente solicitud describe una vía de síntesis de ivabradina que permite evitar el uso de un borohidruro o de un metal precioso.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I) :

caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) :

se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VI) :

en presencia de trietilamina y ácido fórmico, en ausencia de disolvente o en un disolvente alcohólico.

La utilización de amida fórmica como agente reductor (reacción de Leuckart-Wallach) requiere a veces temperaturas de reacción muy elevadas, que pueden alcanzar 180º C, y con frecuencia se observa la formación secundaria de derivados de tipo N-formilo.

La cantidad de ácido fórmico que interviene en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el 10 compuesto de fórmula (VI) es superior a 1 equivalente por equivalente de aldehído, preferentemente entre 2 y 50 equivalentes por equivalente de aldehído.

La cantidad de trietilamina que interviene en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) es superior a 1 equivalente por equivalente de aldehído, preferentemente entre 2 y 50 equivalentes por equivalente de aldehído. 15

La temperatura de la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI) oscila preferentemente entre 15 y 100º C, de forma especialmente preferente entre 30 y 100º C.

Entre los disolventes alcohólicos que pueden utilizarse eventualmente para la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) se pueden mencionar, a título no limitativo, etanol, isopropanol o trifluoroetanol. 20

El siguiente ejemplo ilustra la invención.

Las purificaciones por cromatografía en columna se llevan a cabo en gel de sílice de 70-230 mesh.

Los espectros RMN 1H se registran a 400 MHz.

Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (referencia interna TMS) .

Para cuantificar los picos se utilizan las siguientes abreviaturas: singlete (s) , doblete (d) , doblete de doblete (dd) , triplete 25 (t) , cuadruplete (q) , multiplete (m) .

Ejemplo 1: 3-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona En un tubo de Schlenk limpio y seco se agitan 0, 25 mmol de 3- (7, 8-dimetoxi-2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzacepin-3-il) propanal, 0, 25 mmol de [ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina y 1 ml (7, 4 mmol) 30 de trietilamina a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante una hora. Luego se añaden 113 μl (3 mmol) de ácido fórmico con precaución y la mezcla se calienta a 85º C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye en 5 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 3M. La fase acuosa se extrae tres veces con 5 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl (10 ml) , se secan sobre MgSO4 y se evaporan bajo presión reducida.

El producto bruto se purifica con gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo (95/5) ) para obtener el producto previsto. 5

Rendimiento = 62%

RMN 1H (CDCl3) : ï? = 6, 67 y 6, 64 (2s, 2H) ; 6, 55 y 6, 50 (2s, 2H) ; 3, 79 y 3, 78 (2s, 12H) ; 3, 76 (s, 2H) ; 3, 67 (m, 2H) ; 3, 45 (m, 3H) ; 3, 17 (dd, 1H) ; 2, 99 (m, 2H) ; 2, 65 (m, 2H) ; 2, 50 (dd, 1H) ; 2, 37 (t, 2H) ; 2, 26 (s, 3H) ; 1, 72 (q, 2H) .


 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I) :

caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) :

se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VI) :

en presencia de ácido fórmico en una cantidad superior a 1 equivalente por equivalente de aldehído y de trietilamina en una cantidad superior a 1 equivalente por equivalente de aldehído, a una temperatura entre 15 y 100º C, 10

en ausencia de disolvente o en un disolvente alcohólico.

2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de aminación reductora se lleva a cabo en ausencia de disolvente.

3. Procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la cantidad de ácido fórmico que interviene en la reacción de aminación reductora oscila entre 2 y 50 equivalentes por equivalente 15 de aldehído.

4. Procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la cantidad de trietilamina que interviene en la reacción de aminación reductora oscila entre 2 y 50 equivalentes por equivalente de aldehído.

5. Procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura de la 20 reacción de aminación reductora oscila entre 30 y 100º C.