NUEVA FORMA CRISTALINA DE UN DERIVADO DE PIRIDAZINO[4,5-B]INDOL.

Una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (A): que se denomina Forma II,

en la que el patrón de difracción de rayos X comprende picos a (± 0,15 grados 2 theta): 5,71 grados, 11,47 y 9,97 grados 2-theta, donde los patrones de XRPD se obtuvieron con un difractómetro de rayos X en polvo utilizando radiación K-alpha y las muestras fueron barridas a una velocidad de 1,0 grados/minuto desde 2 hasta 40 grados en un ángulo 2-theta.

Nueva forma cristalina de un derivado de piridazino[4, 5-b]indol La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina, denominada en lo sucesivo como Forma II cristalina, de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida.

Esta invención tambien se refiere a procesos para la preparación de esta forma cristalina, y a sus metodos de uso para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores de benzodiazepinas de tipo periferico.

Antecedentes de la invencion

7. Cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida, que tiene la estructura de 10 F6rmula (A) :

posee alta afinidad por los receptores de benzodiazepina de tipo periferico. La preparación, propiedades físicas y propiedades farmacológicas beneficiosas de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol1-acetamida se describen en, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Num. 6.262.045 y, en particular, en la Patente de EE.UU. Num. 6.395.729, las cuales se incorporan por referencia en su totalidad. Los procesos descritos en estas patentes resultan en el aislamiento de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1acetamida en una forma cristalina definida, designada en lo sucesivo como Forma I.

La solubilidad limitada de la Forma I cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5b]indol-1-acetamida en soluciones acuosas (por lo general menos de 0, 01 mg/ml) y disolventes de formulación no acuosos (por lo general menos de 3 mg/ml) presenta dificultades en la administración y el almacenamiento de las formulaciones que contienen este compuesto. Los estudios preliminares llevados a cabo con formulaciones habituales han dado lugar a absorción limitada del farmaco. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas formas s6lidas de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida y nuevos metodos de su preparación.

Resumen de la invencion

Hemos descubierto que el compuesto de fórmula (A) puede existir en la forma de dos polimorfos cristalinos cada uno con propiedades físicas distintivamente diferentes. Las dos formas cristalinas polim6rficas descritas en esta memoria se denominaran en lo sucesivo como Forma I y Forma II.

En consecuencia, la presente invención se refiere a una Forma II cristalina polimorfa de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo

3. fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida, representada por la fórmula (A) y a composiciones que comprenden la Forma II cristalina. Esta invención tambien se refiere a procesos para preparar la Forma II cristalina y a sus metodos de uso.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 es una superposición de tres espectros de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR) de la Forma II

cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida de la presente invención.

La Figura 2 es un espectro de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR) que compara la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida.

La Figura 3 es una superposición de termogramas de Calorimetrfa Diferencial de Barrido de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida de esta invención.

La Figura 4 es un difractograma de rayos X en polvo de la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida de la presente invención.

La Figura 5 es un difractograma de rayos X en polvo de la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida de la presente invención.

La Figura 6 es una superposición de difractogramas de rayos X en polvo de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida de la presente invención.

La Figura 7 es una superposición de difractogramas de rayos X en polvo de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida de la presente invención.

La Figura 8 muestra resultados de la prueba de disolución que comparan las velocidades de solubilidad/disolución de la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5b]indol-1-acetamida en lauril sulfato de sodio 0, 25% acuoso/tamp6n fosfato 0, 01 M pH 7.

La Figura 9 es una superposición de espectros de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FT-IR) de la Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida de la presente invención bajo condiciones sin estres y con estres.

Descripcion detallada de la invencion Definiciones y abreviaturas Como se utilizaron anteriormente, y en toda la descripción de la invención, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los significados siguientes:

Como se utilizaron anteriormente, y en toda la descripción de la invención, debe entenderse que, a menos que se indique lo contrario, las siguientes expresiones tienen los significados siguientes:

"Forma I", como se usa en la presente memoria, se emplea para describir una forma cristalina de 7-cloro-N, N, 5trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida que puede ser caracterizada utilizando datos distintivos como se describe en la presente memoria. Se encuentran datos ejemplares en las Figuras 2, 3, y/o 6.

"Forma II", como se usa en la presente memoria, se emplea para describir una forma cristalina de 7-cloro-N, N, 5trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida que puede ser caracterizada utilizando datos distintivos como se describe en la presente memoria. Se encuentran datos ejemplares en las Figuras 1, 2, 3, 4, 5 y/o 6.

La capacidad de una sustancia de existir en mas de una forma cristalina se define como polimorfismo; las diferentes formas cristalinas de una sustancia en particular se conocen como "polimorfos". En general, el polimorfismo es afectado por la capacidad de una molecula de una sustancia para cambiar su conformación o formar interacciones intermoleculares o intramoleculares diferentes, particularmente enlaces de hidr6geno, lo cual se refleja en arreglos de atomos diferentes en las redes cristalinas de diferentes polimorfos. Por el contrario, la forma externa global de una sustancia se conoce como "morfologfa", la cual se refiere a la forma externa del cristal y los planos presentes, sin hacer referencia a la estructura interna. Los cristales pueden mostrar morfologfa diferente sobre la base de distintas condiciones como, por ejemplo, velocidad de crecimiento, agitación, y la presencia de impurezas.

Los diferentes polimorfos de una sustancia puede tener diferentes energfas de la red cristalina y, por lo tanto, en estado sólido pueden mostrar distintas propiedades físicas como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, solubilidad, velocidad de disolución, etc. que pueden, a su vez, afectar la estabilidad, velocidad de disolución y/o biodisponibilidad de un polimorfo determinado y su adecuación para el uso como producto farmaceutico y en composiciones farmaceuticas.

La Forma II cristalina de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida tiene ventajas sobre la Forma I. Por ejemplo, la Forma II tiene mayor solubilidad y mayores velocidades de disolución que las de la Forma I cristalina. Es de conocimiento general que las formas polimorfas que tienen mayor solubilidad y velocidades de disolución suelen ser físicamente menos estables que aquellas que tienen menor solubilidad y velocidades de disolución. Sin embargo, la Forma II cristalina tiene una estabilidad física sorprendente. Por ejemplo, la Forma II no se convierte en ninguna otra forma en condiciones normales de almacenamiento (temperatura ambiente) o en las condiciones de estres siguientes: 75% de humedad... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de un compuesto de F6rmula (A) :

que se denomina Forma II, en la que el patr6n de difracción de rayos X comprende picos a (± 0, 15 grados 2 theta) : 5, 71 grados, 11, 47 y 9, 97 grados 2-theta, donde los patrones de XRPD se obtuvieron con un difract6metro de rayos X en polvo utilizando radiación K-alpha y las muestras fueron barridas a una velocidad de 1, 0 grados/minuto desde 2 hasta 40 grados en un angulo 2-theta.

2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, donde el patr6n de difracción de rayos X comprende ademas picos a (± 0, 15 grados 2 theta) : 19, 21, 18, 43, 15.95 y 11, 97 grados 2-theta.

3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación I sustancialmente libre de cualquier otro polimorfo.

4. Una composición farmaceutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 y uno o mas excipientes aceptables desde el punto de vista farmaceutico.

5. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno relacionado con una disfunción de receptores de benzodiazepinas de tipo periferico.

6. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno relacionado con una disfunción de receptores de benzodiazepinas de tipo periferico.

7. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.

8. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento o la prevención de una enfermedad neurodegenerativa.

9. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de neuropatfa.

10. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento o la prevención de neuropatfa.

11. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de cancer o tumores.

12. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento o la prevención de cancer o tumores.

13. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de un estres cutaneo.

14. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento o la prevención de un estres cutaneo.

15. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide.

16. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide.

17. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento o prevención de enfermedad cardfaca

o un trastorno cardiaco.

18. Una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento o la prevención de enfermedad cardfaca o un trastorno cardiaco.

19. Un proceso de preparación de la forma cristalina de la reivindicación 1, dicho proceso comprende los pasos de mezclado de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida con un alcohol

inferior, por ejemplo, metanol o etanol, a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a 4 mg/ml para formar una mezcla, calentamiento de la mezcla a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 45 º C y aproximadamente 60 º C; filtración de la mezcla y evaporación del alcohol inferior en el filtrado con una corriente de gas inerte para formar un sólido.

20. Un proceso de preparación de la forma cristalina de la reivindicación 1, dicho proceso comprende los pasos de disolución de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en diclorometano a una concentración de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml para formar una solución; adición de la solución a etanol en una proporción de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:4 en volumen en relación con la cantidad de diclorometano; concentración de la solución, lo que reduce el volumen en aproximadamente 10% a aproximadamente 40%, con una corriente de gas inerte hasta que cristalice un sólido; y aislamiento del sólido.

21. Un proceso de preparación de la forma cristalina de la reivindicación 1, dicho proceso comprende las etapas de disolución de 7-cloro-N, N, 5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3, 5-dihidro-4H-piridazino[4, 5-b]indol-1-acetamida en diclorometano a una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml para formar una solución, adición de la solución a hexano para producir la precipitación de un sólido, y aislamiento del sólido.