Inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton.

Un compuesto de la fórmula I,**Fórmula**

en la que: es un enlace sencillo o un doble enlace;

X es N;

R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3;

R1 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo C1-C6;

R2 es -C

(≥O), -C(≥O)O, -C(≥O)NR2', -NHC(≥O)O, -C(R2')2, -O, -S, -C(≥NH)NR2' o -S(≥O)2;

cada R2' es con independencia H o alquilo C1-C6;

R3 es H o R4;

R4 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6,)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo C1-C6)- amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, o espiroheterocicloalquilo bicíclico, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6, halógeno, (alquilo C1- C4)-amino, di(alquilo C1-C6)-amino, hidroxi, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcanoílo C1-C6, halógeno, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C6, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi C1-C6, heterocicloalquilo o haloalquilo C1-C6; dos grupos alquilo C1-C6 juntos pueden formar un anillo;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4c o Y4d;

Y4a es H o halógeno;

Y4b es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-C6;

Y4c es cicloalquilo C1-C6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi C1-C6; y

Y4d es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6, alcoxi alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/063657.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: JAIME-FIGUEROA, SAUL, LOPEZ-TAPIA, FRANCISCO, JAVIER, FIROOZNIA, FARIBORZ, WOVKULICH, PETER, MICHAEL, BERTHEL,STEVEN,JOSEPH, TAN,JENNY, LOU,Yan, OWENS,Timothy,D, BROTHERTON-PLEISS,Christine E, HAN,XIAOCHUN, GABRIEL,STEPHEN DEEMS, BILLEDEAU,ROLAND J, HILGENKAMP,RAMONA, KOCER,BUELENT, ORZECHOWSKI,LUCJA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/08 (Sistemas puenteados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/107 (con un solo átomo de oxígeno como heteroátomo del ciclo que contiene oxígeno)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de la tirosina-quinasa de Bruton

La presente invención se refiere nuevos derivados que inhiben la tirosina-quinasa de Bruton (Btk) y son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, causadas por una activación aberrante de las células B. Los nuevos derivados de la 6-(2-h¡drox¡metil-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona aquí descritos son útiles para el tratamiento de la artritis.

Las proteína-quinasas constituyen uno de los grupos más grandes de enzimas humanas y regulan muchos procesos de señalización distintos mediante la adición de grupos fosfato a las proteínas (T. Hunter, Cell 5, 823-829, 1987). De modo específico, las tirosina-quinasas fosforilan el resto fenólico de los restos tirosina de las proteínas. El grupo de las tirosina-quinasas incluye miembros que controlan el crecimiento, la migración y diferenciación de las células. Una actividad anormal de las quinasas puede intervenir en un gran número de enfermedades humanas, incluidos los cánceres y las enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Debido a que las proteína-quinasas se hallan entre los reguladores clave de la señalización celular, constituyen una diana cuando se pretende modular la función celular con inhibidores de quinasas de moléculas pequeñas y, de este modo, constituyen también una diana para el diseño de buenos fármacos. Además del tratamiento de procesos patológicos mediados por las quinasas, los inhibidores selectivos y eficaces de la actividad de las quinasas son también útiles para la investigación de procesos de señalización celular y para la identificación de otras dianas de interés terapéutico.

Existen indicios suficientes de que las células B desempeñan un papel clave en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. Las terapias basadas en proteínas que reducen los niveles de células B, por ejemplo el Rituxan, son eficaces contra las enfermedades autoinflamatorias originadas por autoanticuerpos, por ejemplo la artritis reumatoide [Rastetter y col., Annu. Rev. Med. 55, 477, 24). Por consiguiente, los inhibidores de las proteína-quinasas que tienen un papel en la activación de las células B podrían ser una terapia útil para las patologías mediadas por las células B, por ejemplo la producción de autoanticuerpos.

La señalización con el receptor de células B (BCR) controla un abanico de respuestas de las células B, incluidas la proliferación y diferenciación de las células maduras que producen anticuerpos. El BCR es un punto regulador clave para la actividad de las células B y una señalización aberrante puede provocar la desregulación de la proliferación de células B y la formación de autoanticuerpos patógenos, que conducen a múltiples enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. La tirosina-quinasa de Bruton (Btk) es una quinasa no asociada a BCR, que se halla próxima a membranas y situada inmediatamente después del BCR. Se ha constatado que la falta de Btk bloquea la señalización del BCR y, por ello, la inhibición de la Btk podría ser una estrategia terapéutica útil para bloquear los procesos patológicos mediados por las células B.

La Btk forma parte del grupo Tec de las tirosina-quinasas y se ha demostrado que es un regulador crítico del desarrollo temprano de las células B y de la activación y supervivencias de las células B maduras (Khan y col., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier y col., J. Exp. Med. 192, 1611, 2). La mutación de la Btk en seres humanos conduce al estado patológico de la agammaglobulinemia unida a X (XLA) (revisada por Rosen y col., New Eng. J. Med. 333, 431, 1995; y Lindvall y col., Immunol. Rev. 23, 2, 25). Estos pacientes tienen el sistema inmunológico comprometido y presentan un desequilibrio en la maduración de las células B, niveles menores de ¡nmunoglobulina y de células B periféricas, disminución de las respuestas inmunes independientes de las células T, así como una movilización atenuada del calcio después de una estimulación del BCR.

Se han obtenido también indicios del rol de la Btk en las enfermedades autoinmunes e inflamatorias en modelos de ratones deficientes en Btk. En los modelos murinos preclínicos de lupus eritematoso sistémico (SLE), los ratones deficitarios de Btk presentan una mejora marcada en progreso de la enfermedad. Además, los ratones deficitarios de Btk son resistentes a la artritis inducida con colágeno (Jansson y Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993). Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Btk presenta una eficacia dependiente de la dosis en un modelo de artritis en ratones (Z. Pan y col., Chem. Med. Chem. 2, 58-61, 27).

La Btk se expresa también en células distintas de las células B que pueden intervenir en procesos patológicos. Por ejemplo, la Btk se expresa en mastocitos y los mastocitos derivados de médula ósea deficientes en Btk ponen de manifiesto el desequilibrio de la desgranulación inducida por antígeno (Iwaki y col., J. Biol. Chem. 28, 4261, 25). Esto deindica que la Btk podría ser útil para tratar respuestas patológicas a mastocitos, por ejemplo la alergia y el asma. También los monocitos de pacientes XLA, en los que está ausente la actividad de la Btk, presentan una menor producción de TNF-alfa después de la estimulación (Horwood y col., J. Exp. Med. 197, 163, 23). Por consiguiente, la inflamación mediada por el TNF-alfa podría modularse con inhibidores de la Btk de molécula pequeña. Se ha publicado además que la Btk desempeña un papel en la apóptosis (Islam y Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2) y según esto los inhibidores de la Btk podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas de células B y leucemias (Feldhahn y col., J. Exp. Med. 21. 1837, 25).

La WO21/17 describe compuestos que inhiben la Btk. Los compeustos descritos son útiles para modular la actividad de la Btk y tratar enfermedades asoscladas con actividad excesiva de la Btk.

Los compuestos son además útiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes asociadas con la proliferación de células B aberrante tal como artritis reumatoide. Se describen también composiciones que contienen compuestos y por lo menos un vehículo, dlluent o excipiente.

La US29/3641 describe derivados de 5-fenil-1H-piridin-2-ona y 6-fenil-2H-piridazin-3-ona que inhiben la Btk. Los compuestos que se describen son útiles para modular la actividad de la Btk y tratar enfermedades asociadas con actividad de la Btk excesiva. Los compuestos son también útiles para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes asociadas con la proliferación de células B aberrante tal como artritis reumatoide. Asimismo se describen composiciones que contienen estos compuestos y por lo menos un vehículo, diluente o excipiente.

La presente solicitud proporciona los compuestos de fórmula I inhibidores de la Btk, métodos de empleo, como se describe a continuación.

La solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I:

I

en la que:

es un doble enlace;

X es N;

R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3;

R1 es arilo, heteroarilo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, amido, ciano, oxo o haloalquilo inferior;

R2 es -C(=), -C(=), -C(=)NR2, -NHC(=), -C(R2')2, -O, -S, -C(=NH)NR2' o -S(=)2; cada R2 es con independencia H o alquilo inferior;

R3 es H o R4;

R4 es alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, amino, (alquilo inferior)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo

¡nferior)-amino, arilo, arilalquilo, alquiladlo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil- cicloalquilo, cicloalquil-alquilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I

R'

H

rN

Y

.4

I

en la que:

es un enlace sencillo o un doble enlace;

X es N;

R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3;

R1 es arllo, heteroarllo, heteroarilo bicíclico, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de ellos está opclonalmente sustituido por uno o más alquilo Ci_6, hidroxi, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6,, halógeno, nitro, amino, aml- do, clano, oxo o haloalqullo CrCe;

R2 es -C(=), -C(=), -C(=)NR2, -NHC(=), -C(R2)2, -O, -S, -C(=NH)NR2 o -S(=)2; cada R2 es con independencia H o alquilo CrCe;

R3 es H o R4;

R4 es alquilo CrCe, haloalqullo CrCe, alcoxi CrCe, amino, (alquilo CrC6,)-amino, cicloalquil-amino, di(alquilo Ci-Ce)- amino, arilo, arilalquilo, alquiladlo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-alquilo, cicloalquilo, alquil- cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterocicloalquilo, alquil-heterociclo-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo, espiroheterocicloalquilo, o espiroheterocicloalquilo bicíclico, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo CrC6, halógeno, (alquilo C1- C4)-amlno, dl(alqullo CrC6)-amlno, hidroxi, hidroxialquilo CrC6, alcoxi CrC6, alcanoílo CrC6, halógeno, nitro, amlno, amldo, acllo, clano, oxo, sulfonilo, alquilsulfonilo C1-C6, guanidino, hidroxil-amino, carboxi, carba- moílo, carbamato, haloalcoxi C1-C6, heterocicloalquilo o haloalquilo CrC6; dos grupos alquilo C1-C6 juntos pueden formar un anillo;

Y4 es Y4a, Y4b, Y4 o Y4d;

Y4a es H o halógeno;

y4b

es alquilo CrC6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por haloalquilo CrC6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi Ci-C6;

Y4c es cicloalquilo CrC6, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo CrC6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, amino, ciano y alcoxi Ci-C6; y

y4d

es amino, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6, alcoxi alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -R1-R2-R3; R1 es piridilo; R3 es R4; y R2 es -S(=)2, dicho R4 es alquilo Ci-C6.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -R1-R2-R3; R1 es piridilo; R2 es -C(CH3)2; R3 es R4; y R4 es (alquilo Ci-C6)-amino, di(alquilo Ci-Ce)-amino, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo Ci-C6.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 es -C(=); R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C6.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y4 es tert-butilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y4 es

Y

.5

en el que Y5 es H, halógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo Ci-C6; o

*

en el que Y5 y Y6 son con independencia H o alquilo inferior

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R es -R1-R3; R1 es piridilo o pirazolopirazina; R3 es R4; y R4 es 5 alquilo C1-C6, heterocicloalquilo o alquil-heterociclo-alquilo opcionalmente sustituidos.

8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R es -R1-R2-R3; R1 es piridilo; R2 es -C(ChÍ3)2; R3 es R4; y R4 es (alquilo Ci-C6)-amino, di(alquilo Ci-C6)-amino, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más alquilo

Ci-C6.

9. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R es -R1-R2-R3; R1 es piridilo; R2 es -C(=); R3 es R4; y R4 es heterocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo bicíclico opcionalmente sustituidos.

1. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R4 es morfolina o piperazina opcionalmente sustituidas.

11. El compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

6-tert-butil-2-(3-(5-[5-(1-etilamino-1-metil-et¡l)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroxi-

metil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-

piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-[5-(5-metanosulfonil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-

fenil}-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(3-metoxi-azetidin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-

piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-6- oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(2-dimetilamino-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-

hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

2- {3-[5-(5-azetidin-1-ilmetil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2-hidroximetil-fenil}-6-tert-butil- 8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-2-{3-[5-(5-dimetilaminometil-piridin-2-ilamino)-1-meti-l-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2-hidroximetil- fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-2-(3-{5-[(1 R,5S)-5-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-piridin-2-ilamino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-

3- ¡ l}-2-h¡drox¡ metí l-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-{6-[3-(6-tert-buti l-8-fluor-1 -oxo-1 H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino}- N,N-dimetil-nicot¡namida;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1-metil-6-oxo-5-(5-trifluormetil-pirazin-2-ilamino)-1,6-dihidro-piridazin-3-il]- fenil}-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-(2-hidroxi-1,1 -dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2- hidroximetil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

2- (3-{5-[5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil- fenil)-6-tert-butil-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-hidroximet¡l-3-{5-[5-(2-h¡droxi-2-metil-propoxi)-piridin-2-ilamino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-((S)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- il}-2-hidroximetil-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-((R)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi)-piridin-2-ilamino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-

3- il}-2-hidroximetil-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximet¡l-3-{1-metil-5-[5-((S)-1 -metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilam¡no]-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((R)-1 -metil-pirrolidin-2-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-{6-[3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino}-

N,N-dimetil-nicotinamida;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(4-hidroxi-4-metil-piperidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1 -metil-6-oxo-

1.6- dihidro-piridazin-3-il}-fen¡l)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(6-metil-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-

1.6- dihidro-piridazin-3-il}-fen¡l)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-2-{3-[5-(5-etanosulfonil-piridin-2-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2-hidroximetil-fenil}-8-

fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1 -metil-6-oxo-5-[5-(propano-2-sulfonil)-piridin-2-ilamino]-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(3-{5-[5-(2-hidroxi-etilsulfanil)-p¡r¡d¡n-2-ilamino]-1 -met¡l-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2- h¡drox¡met¡l-fen¡l)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(3-{5-[5-(2-hidroxi-etanosulfon¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no]-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidro-p¡r¡daz¡n-3-¡l}-2-

h¡drox¡met¡l-fen¡l)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(4-isoprop¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-piridin-2-¡lamino]-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡h¡dro-

p¡ridazin-3-¡l}-fen¡l)-2H-flalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-( 1 -metil-pirrolid¡n-3-il)-pirid¡n-2-ilam¡no]-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[5-(1 -isopropil-1 ,2, 3,4 ,5,6-hexahidro-[3,4]bip¡rid¡nil-6-ilamino)-1 -metil-6- oxo-1,6-dihidro-piridaz¡n-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-2-{3-[5-(1 -etil-1 ,2,3,4,5 ,6-hexahidro-[3,4]bipir¡d¡nil-6-¡lamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-¡l]- 2-hidroximetil-fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-2-{3-[5-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-2-hidroximetil-fenil}-8- fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((S)-1 -metil-pirrol¡din-3-il)-piridin-2-ilam¡no]-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((R)-1 -metil-pirrol¡din-3-M)-piridin-2-ilam¡no]-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1 -metil-5-(4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipirazin¡l-5-ilamino)-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-2-{3-[5-(5-c¡clobutilaminometil-pirazin-2-ilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-d¡hidro-piridazin-3-il]-2-hidroximetil- fenil}-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-pirazin-2-ilamino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2- hidroximetil-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-h¡drox¡met¡l-3-{1-metil-5-[5-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)-p¡raz¡n-2-¡lamino]-6-oxo-1,6-d¡hidro- piridazin-3-¡l}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-but¡l-2-(3-{5-[5-(2-d¡met¡lam¡no-1,1-d¡met¡l-etox¡)-p¡razin-2-ilamino]-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidro-p¡r¡daz¡n-3-¡l}-2- hidroximet¡l-fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-but¡l-2-(3-{5-[6-(2-d¡met¡lam¡no-1,1-dimetil-etoxi)-piridazin-3-ilamino]-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidro-p¡r¡daz¡n-3-¡l}-

2-h¡drox¡met¡l-fen¡l)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-hidrox¡met¡l-3-{1-met¡l-5-[6-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-p¡r¡daz¡n-3-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-

piridaz¡n-3-¡l}-fenil)-2H-flalaz¡n-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-hidrox¡met¡l-3-{1-met¡l-5-[5-(4-metil-piperazin-1-¡lmet¡l)-p¡r¡din-2-ilam¡no]-6-oxo-1,6-dihidro-

piridazin-3-il}-fenil)-2H-flalaz¡n-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-[2-hidrox¡met¡l-3-(5-{5-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no}-1-met¡l-6-oxo-1,6-d¡hidro-

piridazin-3-il)-fenil]-2H-flalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidrox¡met¡l-3-{1-met¡l-5-[5-((1S,4S)-5-metil-2,5-d¡aza-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡lmet¡l)-p¡r¡d¡n-2-

¡lamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridaz¡n-3-¡l}-fen¡l)-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-[2-hidrox¡met¡l-3-[5-(5-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-p¡r¡d¡n-2-ilamino)-1-met¡l-6-oxo-1,6-

dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalaz¡n-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidrox¡met¡l-3-{1-met¡l-5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridaz¡n-3-¡lamino]-6-oxo-1,6-d¡h¡dro-

p¡ridazin-3-il}-fenil)-2H-flalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximet¡l-3-{1-metil-5-[6-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-p¡r¡daz¡n-3-

¡lamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridaz¡n-3-¡l}-fen¡l)-2H-flalazin-1-ona;

2-(3-{5-[5-(azetidina-1-carbon¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡lamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-¡l}-2-hidroximetil-fen¡l)-6-tert-

butil-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-but¡l-2-(3-{5-[5-(1,1-dioxo-1A6-t¡omorfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridaz¡n-3-

¡l}-2-hidroximet¡l-fen¡l)-8-fluor-2H-ftalaz¡n-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-h¡drox¡met¡l-3-{1-metil-5-[5-(2-oxa-6-aza-esp¡ro[3.3]heptano-6-carbonil)-piridin-2-ilamino]-6- oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalaz¡n-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-h¡drox¡met¡l-3-{1-met¡l-5-[5-(6-metil-2,6-d¡aza-esp¡ro[3.3]heptano-2-carbonil)-piridin-2- ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-{6-[3-(6-tert-but¡l-8-fluor-1-oxo-1H-ftalazin-2-¡l)-2-hidrox¡met¡l-fen¡l]-2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-piridazin-4-ilamino}-

N-(2-d¡met¡lamino-et¡l)-n¡cot¡nam¡da;

6-{6-[3-(6-tert-butil-8-fluor-1-oxo-1 H-ftalazin-2-il)-2-h¡droximet¡l-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilamino}- N-(2-hidrox¡-etil)-N-met¡l-n¡cot¡nam¡da;

1-(6-{6-[3-(6-tert-butil-8-fluor-1 -oxo-1 H-ftalazin-2-M)-2-h¡droximet¡l-fenil]-2-metil-3-oxo-2,3-dih¡dro-p¡ridaz¡n-4- ilamino}-piridina-3-carbonil)-azetidina-3-carbonitrilo;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximet¡l-3-{5-[5-(3-hidroxi-pirrol¡dina-1 -carbonil)-p¡rid¡n-2-ilamino]-1-met¡l-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{5-[5-(4-hidroxi-piper¡dina-1 -carbonil)-piridin-2-ilamino]-1-met¡l-6-oxo-1,6- dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-2-¡lamino]-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fen¡l)-2H-ftalaz¡n-1 -ona;

6-tert-butil-2-(3-{5-[5-((S)-1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-ilamino]-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-p¡ridazin-3-il}-2-h¡droximet¡l- fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

2-{3-[5-(5-azetidin-1 -ilmetil-1 -metil-1 H-pirazol-3-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-p¡ridaz¡n-3-il]-2-hidrox¡metil- fenil}-6-tert-butil-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-{2-h¡drox¡met¡l-3-[1-met¡l-5-(5-metil-4,5,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-2-¡lamino)-6-oxo-

1.6- d¡hidro-pir¡dazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-{2-h¡drox¡met¡l-3-[1-metil-5-(5-oxetan-3-¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[1,5-a]p¡raz¡n-2-¡lam¡no)-6- oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{3-[5-( 1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[3,4]bipiridinil-6-ilamino)-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3- il]-2-hidroximetil-fenil>-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[5-(1 -metano-sulfonil-1 ,2,3,4,5,6-hexah¡dro-[3,4]bipirid¡n¡l-6-ilamino)-1 - metil-6-oxo-1,6-d¡hidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1 -ona;

2-{3-[5-( 1 -acetil-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-[3,4]bi-piridinil-6-ilamino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-p¡ridaz¡n-3-il]-2- hidroximet¡l-fenil}-6-tert-butil-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[5-(4-hidroxi-4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3]b¡pir¡dinM-6-ilamino)-1 -metil-6- oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[5-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3]bipiridinil-6-ilamino)-1 -metil-6-oxo-

1.6- d¡hidro-pir¡dazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((1 R,5S)-3-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-piridin-2- ¡lam¡no]-6-oxo-1,6-d¡hidro-p¡r¡daz¡n-3-¡l}-fen¡l)-2H-ftalaz¡n-1-ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1 -metil-5-(1 -metil-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[3,4]bipiridinil-6-ilamino)-6-oxo-

1.6- d¡hidro-pir¡dazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-2-(3-{5-[1 -((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1 H-pirazol-3-ilamino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2- hidrox¡-met¡l-fen¡l)-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-butil-2-(3-{5-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-2-ilamino]-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-2-hidroximetil- fenil)-8-fluor-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-h¡drox¡met¡l-3-{5-[1-(2-hidrox¡-2-met¡l-prop¡l)-1H-pirazol-3-¡lam¡no]-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidro- piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-butil-8-fluor-2-{2-hidroximetil-3-[1 -metil-5-(1 -oxetan-3-¡l-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[3,4]bip¡rid¡nil-6-¡lam¡no)-6- oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il]-fenil}-2H-ftalazin-1 -ona;

6-tert-but¡l-2-{3-[5-(5-etil-4,5,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[1,5-a]pirazin-2-¡lam¡no)-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-¡l]-

2-h¡droximetil-fen¡l}-8-fluor-2H-ftalaz¡n-1-ona;

6-tert-but¡l-2-[3-(5-{5-[(1S,4S)-1-(2,5-d¡aza-b¡ciclo[2.2.1]-hept-2-il)met¡l]-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no}-1-met¡l-6-oxo-1,6-dihidro-

pir¡dazin-3-il)-2-hidrox¡metil-fenil]-8-fluor-2H-ftalazin-1-ona;

6-tert-but¡l-8-fluor-2-(2-h¡droximet¡l-3-{5-[5-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-¡lmet¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no]-1-met¡l-6-oxo-1,6-

dih¡dro-p¡ridazin-3-¡l}-fen¡l)-2H-ftalaz¡n-1-ona;

4-(6-{6-[3-(6-tert-but¡l-8-fluor-1-oxo-1H-ftalaz¡n-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-p¡r¡daz¡n-4- ¡lamino}-p¡r¡d¡n-3-¡l)-p¡perazina-1-carbox¡lato de etilo;

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-((1S,4S)-5-metil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-pirazin-2- ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona y

6-tert-butil-8-fluor-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-6-oxo-5-[1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[3,4]bi-

piridinil-6-ilamino]-1,6-dihidro-piridazin-3-il}-fenil)-2H-ftalazin-1-ona.

12. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto inhibidor de la Btk de la reivindicación 1, mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso como sustancia terapéutica

mente activa.

14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.

O

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el uso en el tratamiento de un estado patológico inflamatorio y/o autoinmune.

16. El uso según la reivindicación 14 en donde el estado patológico es artritis reumatoide o asma.