Métodos para preparar inhibidores de la aurora cinasa.

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IIa):**Fórmula**

en las que:

el anillo A está sustituido con 0-2 Rb elegidos independientemente;

el anillo B está sustituido con 0-2 Rc elegidos independientemente;

cada Rb se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2b, R7b, -T1-R2b y -T1-R7b;

cada R2b es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C

(R5)≥C(R5)2, -C≡-C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, - SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, - CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(≥NR4)-N(R4)2, -C(≥NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, - N(R4)C(≥NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2;

cada R7b es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;

cada Rc se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2c, R7c, -T1-R2c y -T1-R7c; cada R2c es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C(R5)≥C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, - SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, - CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(≥NR4)-N(R4)2, -C(≥NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, - N(R4)C(≥NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2;

cada R7c es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; T1 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, en la que T1 o una porción de ella forma opcionalmente parte de un anillo de 3 a 7 átomos;

el anillo C es un anillo arilo o heteroarilo sustituido con 0-2 Rd elegidos independientemente y 0-3 R2d elegidos independientemente o grupos C1-6 alifáticos;

cada Rd se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -VT3- R2d y -V-T3-R7d;

T2 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)≥C(R5)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, - N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, - OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)SO2- o -SO2N(R4)-, y donde T2 o una porción de ella forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 átomos;T3 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C(R5)≥C(R5)-, -C≡C-, -O-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, -N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)- C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)SO2- o -SO2N(R4)-, y donde T3 o una porción de ella forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 átomos;

V es -C(R5)≥C(R5)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SO2N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(O)N(R4)-, - N(R4)CO2-, -C(O)N(R4)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R4)-, -C(NR4)≥N-, - C(OR5)≥N-, -N(R4)-N(R4)-, -N(R4)SO2-, -N(R4)SO2N(R4)-, -P(O)(R5)-, -P(O)(OR5)-O-, -P(O)-O- o -P(O)(NR5)- N(R5)-;

R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)≥C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, - NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, - C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(≥NR4)-N(R4)2, -C(≥NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(≥NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o -P(O)(OR5)2; y

cada R7d es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido. cada R3 se elige independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O(C1-3 alquilo), -CN, -N(R4)2, - C(O)(C1-3 alquilo), -CO2H, -CO2(C1-3 alquilo), -C(O)NH2 y -C(O)NH(C1-3 alquilo);

cada R3b es independientemente un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos;

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo,

opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S;

cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo,

opcionalmente sustituido;

cada R6 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; y

cada R7 es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido. dicho proceso comprende el paso (e) de:

tratar un compuesto de fórmula (v) con una aril o heteroarilguanidina de fórmula (vi):**Fórmula**

en la que los anillos A, B y C son los definidos antes, para obtener el compuesto de fórmula (IIa).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10178391.

Solicitante: MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 40 LANDSDOWNE STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: VOS, TRICIA, J., CLAIBORNE, CHRISTOPHER, F., STROUD, STEPHEN G., PAYNE,LLOYD J, BOYCE,RICHARD J, SELLS,TODD,B, TRAVERS,STUART, WEATHERHEAD,GABRIEL S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/55 (que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/14 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/14 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/14 (Sistemas orto-condensados)

PDF original: ES-2540987_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Métodos para preparar inhibidores de la aurora cinasa Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben las enzimas aurora cinasas, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento del cáncer. Antecedentes de la invención Según la American Cancer Society, se estima que en 2004 se diagnosticó por primera vez cáncer a 1.4 millones de norteamericanos y aproximadamente 560 000 víctimas murieron de esta enfermedad. Si bien los avances médicos han aumentado las tasas de supervivencia al cáncer, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces.

El cáncer se caracteriza por una reproducción celular descontrolada. La mitosis es una etapa del ciclo celular

durante la cual una serie de fenómenos complejos aseguran la fidelidad de la separación de los cromosomas en dos células hijas. Varios tratamientos antineoplásicos actuales, que incluyen los taxanos y los alcaloides de la vinca, actúan inhibiendo la maquinaria mitótica. El progreso de la mitosis es regulado en gran medida por fenómenos de proteólisis y fosforilación que son mediados por quinasas mitóticas. Los integrantes de la familia de aurora cinasas (p. ej., Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan el progreso de la mitosis a través de la modulación de la separación del centrosoma, la dinámica del huso, el punto de control del ensamblado del huso, la alineación de los cromosomas, y la citocinesis (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002) ; Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002) ) . La sobreexpresión y/o amplificación de las aurora cinasas se ha vinculado a la oncogenia en varios tipos de tumores entre otros de colon y de mama (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003) ; Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998) ; Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002) ) . Por otra parte, la inhibición de la aurora cinasa en células tumorales en detención mitótica y apoptosis, sugiere que esas cinasas son objetivos importantes para el tratamiento del cáncer (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003) ; Harrington et al., Nature Med., 1 (2004) ) . Dado el papel central de la mitosis en el progreso de prácticamente todas las neoplasias malignas, se espera que los inhibidores de las aurora cinasas tengan aplicación en un amplio espectro de tumores humanos. Por consiguiente existe la necesidad de nuevos inhibidores de la aurora cinasa.

Descripción de la invención el anillo A está sustituido con 0-2 Rb elegidos independientemente; el anillo B está sustituido con 0-2 Rc elegidos independientemente; cada Rb se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2b, R7b, -T1-R2b y -T1R7b;

cada R2b es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, -C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2; cada R7b es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;

cada Rc se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2c, R7c, -T1-R2c y -T1-R7c; cada R2c es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, -C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2;

cada R7c es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; T1 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, en la que T1 o una porción de ella forma opcionalmente parte de un anillo de 3 a 7 átomos; el anillo C es un anillo arilo o heteroarilo sustituido con 0-2 Rd elegidos independientemente y 0-3 R2d elegidos independientemente o grupos C1-6 alifáticos;

cada Rd se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -VT3-R2d y -V-T3-R7d; T2 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R5) =C (R5) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -SO2N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) C (O) -, -NR4C (O) N (R4) -, -N (R4) CO2-, -C (O) N (R4) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-,

OC (O) N (R4) -, -N (R4) -N (R4) -, -N (R4) SO2- o -SO2N (R4) -, y donde T2 o una porción de ella forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 átomos; T3 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R5) =C (R5) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -SO2N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) C (O) -, -NR4C (O) N (R4) -, -N (R4) CO2-, -C (O) N (R4) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-,

OC (O) N (R4) -, -N (R4) -N (R4) -, -N (R4) SO2- o -SO2N (R4) -, y donde T3 o una porción de ella forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 átomos; V es -C (R5) =C (R5) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -SO2N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) C (O) -, -NR4C (O) N (R4) -, N (R4) CO2-, -C (O) N (R4) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -OC (O) N (R4) -, -C (NR4) ≡N-, -C (OR5) =N-, -N (R4) -N (R4) -, -N (R4) SO2-, -N (R4) SO2N (R4) -, -P (O) (R5) -, -P (O) (OR5) -O-, -P (O) -O- o -P (O) (NR5)

N (R5) -;

R2d

es -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2; y

cada R7d es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido. cada R3 se elige independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O (C1-3 alquilo) , -CN, -N (R4) 2, C (O) (C1-3 alquilo) , -CO2H, -CO2 (C1-3 alquilo) , -C (O) NH2 y -C (O) NH (C1-3 alquilo) ; cada R3b es independientemente un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S;

cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; cada R6 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; y cada R7 es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido. dicho proceso comprende el paso (e) de:

tratar un compuesto de fórmula (v) con una aril o heteroarilguanidina de fórmula (vi) :

en la que los anillos A, B y C son los definidos antes, para obtener el compuesto de fórmula (IIa) .

En algunas realizaciones, el proceso de la invención... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IIa) :

en las que:

el anillo A está sustituido con 0-2 Rb elegidos independientemente; el anillo B está sustituido con 0-2 Rc elegidos independientemente; cada Rb se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2b, R7b, -T1-R2b y -T1-R7b;

cada R2b es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C≡-C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, -C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2; cada R7b es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;

cada Rc se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2c, R7c, -T1-R2c y -T1-R7c; cada R2c es independientemente -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, -C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2;

cada R7c es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; T1 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, en la que T1 o una porción de ella forma opcionalmente parte de un anillo de 3 a 7 átomos; el anillo C es un anillo arilo o heteroarilo sustituido con 0-2 Rd elegidos independientemente y 0-3 R2d elegidos independientemente o grupos C1-6 alifáticos;

cada Rd se elige independientemente del grupo que consiste en C1-6 alifático, R2d, R7d, -T2-R2d, -T2-R7d, -VT3-R2d y -V-T3-R7d; T2 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R5) =C (R5) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -SO2N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) C (O) -, -NR4C (O) N (R4) -, -N (R4) CO2-, -C (O) N (R4) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-,

OC (O) N (R4) -, -N (R4) -N (R4) -, -N (R4) SO2- o -SO2N (R4) -, y donde T2 o una porción de ella forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 átomos;T3 es una cadena C1-6 alquileno opcionalmente sustituida con R3 o R3b, donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -C (R5) =C (R5) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -SO2N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) C (O) -, -NR4C (O) N (R4) -, -N (R4) CO2-, -C (O) N (R4) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -OC (O) N (R4) -, -N (R4) -N (R4) -, -N (R4) SO2- o -SO2N (R4) -, y donde T3 o una porción de ella forma parte opcionalmente de un anillo de 3 a 7 átomos; V es -C (R5) =C (R5) -, -C≡C-, -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -SO2N (R4) -, -N (R4) -, -N (R4) C (O) -, -NR4C (O) N (R4) -, N (R4) CO2-, -C (O) N (R4) -, -C (O) -, -C (O) -C (O) -, -CO2-, -OC (O) -, -OC (O) O-, -OC (O) N (R4) -, -C (NR4) =N-, -C (OR5) =N-, -N (R4) -N (R4) -, -N (R4) SO2-, -N (R4) SO2N (R4) -, -P (O) (R5) -, -P (O) (OR5) -O-, -P (O) -O- o -P (O) (NR5) N (R5) -;

R2d

es -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2; y cada R7d es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido.

cada R3 se elige independientemente del grupo que consiste en -halo, -OH, -O (C1-3 alquilo) , -CN, -N (R4) 2, C (O) (C1-3 alquilo) , -CO2H, -CO2 (C1-3 alquilo) , -C (O) NH2 y -C (O) NH (C1-3 alquilo) ; cada R3b es independientemente un C1-3 alifático opcionalmente sustituido con R3 o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 átomos;

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, 116

opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 8 átomos opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos en el anillo elegidos entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo,

opcionalmente sustituido; cada R6 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; y cada R7 es independientemente un grupo arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido. dicho proceso comprende el paso (e) de:

o heteroarilguanidina de fórmula en la que los anillos A, B y C son los definidos antes, para obtener el compuesto de fórmula (IIa) .

2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además el paso (d) , antes del paso (e) , de proporcionar un en la que los anillos A y B son los definidos en la reivindicación 1, y tratar el compuesto de fórmula (iv) con 20 Me2NCH (OMe) 2 para preparar el compuesto de fórmula (v) para usar en el paso (e) .

3. El proceso de la reivindicación 2, que comprende además el paso (c) , antes del paso (d) , de proporcionar un en la que los anillos A y B son los definidos en la reivindicación 1, tratar el compuesto de fórmula (iii) con un ácido fuerte, seguido de tratamiento en condiciones básicas para preparar el compuesto de fórmula (iv) para usar en el paso (d) .

4. El proceso de la reivindicación 3, que comprende además el paso (b) , antes del paso (c) , de proporcionar un 30 compuesto de fórmula (ii)

en la que los anillos A y B son los definidos en la reivindicación 1, y acoplar el compuesto de fórmula (ii) con un reactivo de fórmula HC≡CCH2NHBoc para preparar el compuesto de fórmula (iii) para usar en el paso (c) .

5. El proceso de la reivindicación 4, que comprende además el paso (a) , antes del paso (b) , de proporcionar un en el que los anillos A y B son los definidos en la reivindicación 1, y someter el compuesto de fórmula (i) a diazotación de la amina y desplazamiento del yoduro para preparar el compuesto de fórmula (ii) para usar en el paso 10 (b) .

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el anillo A tiene la estructura:

y Rb1-Rb3 y Rc1-Rc5 son los definidos en cualquiera de los a a am indicados a continuación:

Sustituyente

Rb1 Rb2 Rb3 Rc1 Rc2 Rc3 Rc4 Rc5

a H H H H H H H H

b Me H H F H H H H

c H F H F H H H H

d H Cl H F H H H H

e H Br H F H H H H

f H CF3 H F H H H H

g H Me H F H H H H

h H OMe H F H H H H

i H CO2Me H F H H H H

j H H F F H H H H

k H H Cl F H H H H

Sustituyente

Rb1 Rb2 Rb3 Rc1 Rc2 Rc3 Rc4 Rc5

l H H Cl Cl H H H H

m H H Cl Me H H H H

n H H Cl OMe H H H H

o H H Cl CF3 H H H H

p H H Cl CO2Me H H H H

q H H Cl CH2N (Me) 2 H H H H

r H H Cl H F H H H

s H H Cl H OMe H H H

t H H Cl H H F H H

u H H Cl H H OMe H H

v H H Cl F F H H H

w H H Cl F H F H H

x H H Cl OMe H OMe H H

y H H Cl F H H F H

z H H Cl OMe H H OMe H

aa H H Cl F H H H F

ab H H Cl F H H H Cl

ac H H Cl F H H H OMe

ad H Cl Cl F H H H H

ae H H H F H H H H

af H H Me F H H H H

ag H H iPr F H H H H

ah H H OMe F H H H H

ai H H CO2Me F H H H H

aj H H CH3 F H H H F

ak H H CO2Me F H H H F

al H H Cl (piridilo) H H H H

am H H Cl (piridilo) H H H F

7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (IIa) tiene la estructura:

en la que:

Re es hidrógeno;

cada uno de Rb2 y Rb3 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5, donde R5 es hidrógeno o C1-3 alifático; cada uno de Rc1 y Rc5 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5, donde R5 es hidrógeno o C1-3 alifático; Rg se elige del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alifático y R2d; y

cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd.

8. El proceso de la reivindicación 7, en el que:

Rg es hidrógeno, y al menos uno de Rh y Rk se elige del grupo que consiste en -CO2R5, -C (O) N (R4) 2, 15 C (=NR4) N (R4) 2, -C (O) N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (O) R5 o -NR4C (O) R5.