Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin fisuras.

Una formulación de liberación controlada en forma de dosificación unitaria sólida

, dicha formulación que comprende una multiplicidad de microcápsulas enteras, cada microcápsula que comprende:

una cubierta que tiene una composición polimérica formada de un gelatina blanda o dura; y

un núcleo que contacta con la cubierta y es una solución de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono- di- y/o tri-glicéridos de cadena media, que comprende un tensoactivo como agente auxiliar

y cada microcápsula que tiene una velocidad de liberación predeterminada de cada dicho ingrediente activo en el tracto gastrointestinal después de la administración, las microcápsulas conjuntamente que tienen uno o más velocidades de liberación de cada dicho ingrediente activo depende de una permeabilidad predeterminada de las microcápsulas respectivas.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IE2004/000049.

Solicitante: SIGMOID PHARMA LIMITED .

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: INVENT CENTRE DUBLIN CITY UNIVERSITY DUBLIN 9 IRLANDA.

Inventor/es: COULTER,IVAN, MOODLEY,JOEY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/50 (Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/48 (Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/54 (que contienen partículas distintas con revestimientos de diferentes grosores o de diferentes materiales)

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Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin fisuras.

Fragmento de la descripción:

Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin fisuras Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una forma de dosificación oral sólida que comprende una multiplicidad de microcápsulas enteras que contienen un ingrediente farmacéuticamente activo solubilizado en un disolvente farmacéuticamente aceptable o fase líquida.

Antecedentes

Los fármacos para uso en la terapia y profilaxis de varias afecciones médicas tienen diversas características de solubilidad con intervalo de ¡nsoluble a soluble en lípido y soluble en agua con diversas sensibilidades a pH. Esta variación en la solubilidad puede afectar la eficacia terapéutica de los fármacos. La disolución del fármaco es un requisito previo para la absorción del fármaco. Excepto en casos muy especiales, los fármacos no se pueden absorber hasta que se solubilizan. Si un fármaco está ya en solución en el momento de la administración, su absorción a través del tracto gastrointestinal y por lo tanto su biodisponlbllldad es rápida resultando en un efecto terapéutico rápido. La biodisponibilidad rápida o instantánea se caracteriza por niveles en sangre significativos dentro de aproximadamente 1 a 6 minutos después de la administración del fármaco.

Los fármacos que son muy poco solubles en agua y/o sensibles al pH se deben formular de un modo que mejore su solubilidad y por lo tanto su biodisponibilidad. Generalmente, un fármaco que está en solución o suspensión cuando se administra por la ruta oral se absorbe rápidamente, y frecuentemente de forma instantánea, desde el tracto gastrointestinal resultando en una acción terapéutica rápida. Sin embargo, en muchos casos, se desea controlar la velocidad del fármaco después de la administración oral para lograr el perfil de plasma deseado o la prolongación de la acción del fármaco.

Numerosos procesos y formulaciones existen para mejorar la solubilidad de los compuestos de fármacos muy poco solubles. La solubilizaclón de tales fármacos en disolventes, aceites, emulsiones y microemulsiones son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se ha usado para suministrar de forma oral tales fármacos. Tales formulaciones se encapsulan después en cápsulas de gelatina blanda para la administración oral. La encapsulación en gelatina blanda es un proceso especializado, por medio del cual los productos finales, las cápsulas de gelatina blanda no se proporcionan fácilmente para el procesamiento adicional tal como la adición de recubrimientos de liberación retardada o sostenida. Por lo tanto tales formas de dosificación son particularmente adecuadas para el suministro instantáneo de los fármacos activos encapsulados.

Los procesos de reducción del tamaño de la partícula tal como la molienda, micronisación y secado por aspersión son bien conocidos además por incrementar el área de la superficie y por lo tanto las velocidades de solubilización de los fármacos muy poco solubles. La Patente de los Estados Unidos núm. 5,51,118 y Patente de los Estados Unidos núm. 5,145,684 enseñan la molienda de tales fármacos en los disolventes farmacéuticamente aceptables para producir nanosuspensiones de los fármacos con solubilidad resultante mejorada del fármaco. La producción de nanosuspensión/nanodispersión de fármacos muy poco solubles se puede realizar usando un proceso doble de secado por aspersión con boquilla. Estas nanosuspensiones o nanodispersiones resultan en velocidades de disolución incrementadas de absorción incrementada y activa y la biodisponibilidad. Sin embargo para la administración como una forma de dosificación sólida oral con características de liberación controlada y/o sostenida, las nanodispersiones o nanosuspensiones se secan posteriormente para producir polvo fluente libre para el procesamiento adicional en una forma de dosificación sólida oral tales como comprimidos, minicomprimidos que se pueden recubrir después con unos polímeros de liberación controlada o sostenida para controlar la velocidad del suministro del activo. La recuperación de la distribución del tamaño de la nanopartícula en la disolución de estas formas de dosificación se limita sin embargo frecuentemente resultando en velocidad de disolución reducida del activo.

Existe una necesidad, por lo tanto, de una formulación oral o proceso que se puede usar para administrar los solubilizados y/o dispersiones que incluyen las nanosuspensiones de los ingredientes activos de manera que permitan a la formulación que se recubra posteriormente para suministrar el ingrediente activo en un sitio predeterminado de absorción y/o en una velocidad predeterminada de suministro consistente con la absorción óptima y biodisponibilidad o perfil plasmático del fármaco.

Además, existe una necesidad de una formulación oral que se puede usar para administrar uno o más ingredientes activos de diferente solubilidad que se liberan en una manera predeterminada en los sitios objetivo en el tracto gastrointestinal para lograr la máxima absorción en el sitio de liberación del ingrediente activo.

Existe además una necesidad de una formulación oral que toma en consideración la liberación de un Ingrediente activo en el tracto gastrointestinal de manera que minimice las altas concentraciones locales de ingrediente activo sólido. Los sistemas de suministro de los fármacos multiparticulados por su naturaleza, permiten la liberación del ingrediente activo sobre una área de superficie más grande del tracto gastrointestinal minimizando de ese modo la alta concentración de fármaco localizado para los fármacos que son irritantes al tracto gastrointestinal.

Los fármacos que son muy poco permeables se administran frecuentemente con uno o más potenciadores de la permeabilidad para mejorar su permeabilidad y absorción. Numerosos potenciadores de la absorción potenciales se han identificado. Los ácidos grasos y triglicéridos de cadena media han demostrado la capacidad para mejorar la absorción de los fármacos hldrofíllcos a través de la mucosa gastrointestinal (Pharm.Res., 1994, 11, 1148-54), (Pharm. Res. 1993, 1,857-864).Patente de Estados Unidos núm. 4,656,161 (BASF AG) describe un procedimiento para incrementar la biodisponibilidad de heparinas y heparinoides por la adición de tensoactivos no iónicos con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un éster de ácido graso de sorbitán o glicerol. Se conoce además que la administración de ácidos de grasos de cadena media y derivados, que incluyen derivados de aminoácidos en conjunto con el fármaco puede mejorar la permeabilidad del fármaco.

Para la mejora máxima, es deseable que tanto el potenciador como el fármaco estén en solución en la misma proporción. Las solubilidades del potenciador y fármaco son frecuentemente diferentes resultando en diferentes velocidades de solubilización del potenciador y el fármaco y por lo tanto la pérdida de biodisponibilidad del fármaco en comparación con la biodisponibilidad a partir de una solución del fármaco y potenciador. Adicionalmente los fármacos muy poco permeables que incluyen los fármacos macromoleculares y fármacos biotecnológicos tales como péptidos, proteínas, vacunas, oligosacáridos, polisacáridos que incluyen TRH, Calcitonina, acetato de Leuprolide, alendronato, vasopresina, desmopresina y oligonucleótidos antisentido son ácido lábil y no se pueden suministrar al estómago como una solución.

Se conoce además el uso de aceites esenciales para mejorar la biodisponibilidad reduciendo el metabolismo de citocromo P45 y/o transporte regulado por P-glicoproteína del activo por la corriente de la sangre de vuelta al intestino, (US 5,66,386 a AvMax Inc. y otros). EP 118438 describe un sistema por lo cual una sustancia que se toma... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una formulación de liberación controlada en forma de dosificación unitaria sólida, dicha formulación que comprende una multiplicidad de microcápsulas enteras, cada microcápsula que comprende:

una cubierta que tiene una composición polimérica formada de un gelatina blanda o dura; y un núcleo que contacta con la cubierta y es una solución de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono- di- y/o tri-glicéridos de cadena media, que comprende un tensoactivo como agente auxiliar

y cada microcápsula que tiene una velocidad de liberación predeterminada de cada dicho ingrediente activo en el tracto gastrointestinal después de la administración, las microcápsulas conjuntamente que tienen uno o más velocidades de liberación de cada dicho ingrediente activo depende de una permeabilidad predeterminada de las microcápsulas respectivas.

2. Una formulación de la reivindicación 1 en donde las cubiertas de las microcápsulas incluyen, además, un polímero de liberación sostenida.

3. Una formulación de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde algunas o todas las microcápsulas en la formulación tienen un recubrimiento entérico.

4. Una formulación de cualquier reivindicación precedente en donde las microcápsulas tienen un diámetro promedio en el intervalo de.5-5 mm.

5. Una formulación de cualquier reivindicación precedente en donde el tensoactivo es lauril sulfato de sodio, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicol, polisorbatos y alcohol de polivinilo o una mezcla de estos.

6. Una formulación de la reivindicación 1 en donde las microcápsulas comprenden además un recubrimiento de polímero de celulosa.

7. Una formulación de cualquier reivindicación precedente en donde el ingrediente activo es un ingrediente farmacéutico.

8. Una formulación de la reivindicación 7 en donde el ingrediente activo se selecciona a partir de nifedipina, gemfibrizol, terfenadina, captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas, heparinoides, amlodipino y nimodipina.

9. Una formulación de la reivindicación 8 en donde el ingrediente activo es ciclosporina.

1. Una formulación de la reivindicación 8 en donde el ingrediente activo es nimodipina.

11. Una formulación de la reivindicación 7 en donde el ingrediente activo es un agente terapéutico seleccionado a partir de

péptidos, proteínas, vacunas, y oligonucleótidos.

12. Una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una formulación de ingrediente activo múltiple.

13. Una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde las microcápsulas contienen dos o más ingredientes activos que tienen diferentes solubilidades en el medio ambiente acuoso del tracto gastrointestinal, pero con solubilidad compatible en el medio líquido de la microcápsula.

14. Una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde las microcápsulas contienen dos o más ingredientes activos que tienen diferentes vidas media después de la absorción desde el tracto gastrointestinal.

15. Una microcápsula entera que comprende:

una cubierta que tiene una composición polimérica formada de un gelatina blanda o dura; y un núcleo que se pone en contacto con la cubierta y es una solución de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono-, di-y/o tri-glicéridos de cadena media, que comprende un tensoactivo como agente auxiliar

y cada microcápsula que tiene una velocidad de liberación predeterminada de cada dicho ingrediente activo en el tracto gastrointestinal después de la administración, las microcápsulas que tienen conjuntamente una o más

velocidades de liberación de cada dicho ingrediente activo dependiente de la permeabilidad predeterminada de las microcápsulas respectivas.

16. Una microcápsula de la reivindicación 15 en donde la cubierta incluye además un polímero de liberación sostenida.

17. Una microcápsula de la reivindicación 15 o reivindicación 16 que tiene un recubrimiento entérico.

18. Una microcápsula de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que tiene un diámetro en el intervalo de.5-5 mm.

19. Una microcápsula de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 en donde el tensoactivo es lauril sulfato de sodio, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicol, polisorbatos y alcohol de polivinilo o una mezcla de estos.

2. Una microcápsula de la reivindicación 15, que comprende además un recubrimiento de polímero de celulosa.

21. Una microcápsula de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 2, en donde el ingrediente activo es un ingrediente farmacéutico activo.

22. Una microcápsula de la reivindicación 21 en donde el ingrediente activo se selecciona a partir de nifedipina,

gemfibrizol, terfenadina, captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas, heparinoides, amlodipino y nimodipina

23. Una microcápsula de la reivindicación 22 en donde el ingrediente activo es ciclosporina.

24. Una microcápsula de la reivindicación 22 en donde el ingrediente activo es nimodipina

25. Una microcápsula de la reivindicación 21 en donde el ingrediente activo es un agente terapéutico seleccionado a partir

de péptidos, proteínas, vacunas y oligonucleótidos.

26. Un método para formar una microcápsula entera de la reivindicación 15, que comprende:

combinar para formar gotitas (i) una solución núcleo hidrofóbica de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono-, di-, o tri-glicéridos que comprende un tensoactivo como un agente auxiliar y (ii) una solución de la cubierta basada en gelatina; y pasar las gotas a través de un sistema de enfriamiento de aceite u otro.

27. Un método de la reivindicación 26, que comprende expulsar a través de un orificio una solución núcleo hidrofóbica, de uno o más ingredientes activos disueltos en una fase líquida farmacéuticamente aceptable que comprende un tensoactivo como un agente auxiliar, y expulsar a través de un orificio exterior una cubierta basada en gelatina para formar una esfera encapsulada, la esfera que se expulsa después en una solución de enfriamiento o endurecimiento y la solución de cubierta exterior que se gelifica o solidifica.

28. Un método de la reivindicación 26, que comprende expulsar a través de una boquilla que tiene un solo orificio una suspensión mixta cubierta/núcleo, siendo el núcleo una solución núcleo hidrofóbica de uno o más ingredientes activos disueltos en una fase líquida farmacéuticamente aceptable que comprende un tensoactivo como un agente auxiliar, siendo la cubierta una solución de cubierta basada en gelatina, para formar una cápsula o una perla de suspensión mixta cubierta/núcleo que se expulsa después en una solución de enfriamiento o endurecimiento y la solución de cubierta se gelifica o solidifica.

29. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde la solución de cubierta incluye además un polímero de liberación sostenida.

3. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, que comprende además recubrir la microcápsula con un recubrimiento entérico.

31. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde la microcápsula tiene un diámetro en el intervalo de.5-5 mm.

32. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31 en donde el tensoactivo es lauril sulfato de sodio, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicol, polisorbatos y alcohol de polivinilo o una mezcla de estos.

33. Un método de la reivindicación 26 que comprende además recubrir la microcápsula con un recubrimiento de polímero

de celulosa.

34. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en donde el ingrediente activo es un ingrediente activo farmacéutico.

35. Un método de la reivindicación 34 en donde el ingrediente activo se selecciona a partir de nifedipina, gemfibrizol, terfenadina, captropril, ciclosporina, calcitonina, heparinas, heparinoides, amlodipino y nimodipina.

36. Un método de la reivindicación 35, en donde el ingrediente activo es ciclosporina.

37. Una formulación de la reivindicación 35 en donde el ingrediente activo es nimodipina.

38. Un método de la reivindicación 34 en donde el ingrediente activo es un agente terapéutico seleccionado a partir de péptidos, proteínas, vacunas y oligonucleótidos.

39. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 38, que comprende además formular la microcápsula en una forma de dosificación unitaria sólida que comprende una multiplicidad de tales microcápsulas enteras.