Compuestos de (4-fenil-piperidin-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona y su uso.

Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula**

en la que:

- W es independientemente -Y;

- Y es independientemente -Y1

, -Y2, -Y3, -Y4 o -Y5;

- Y1 es independientemente -OH;

- Y2 es independientemente Y2A, - -Y2B o -Y2c;

- Y3 es independientemente -Y3A, -Y3B o -Y3C;

- Y4 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;

- Y5 es independientemente -CN;

en los que:

- Y2A es independientemente -ORYA;

- Y2B es independientemente -ORYB;

- Y2C es independientemente -ORYC;

- Y3A es independientemente -RYA;

- Y3B es independientemente -RYB;

- Y3C es independientemente -RYC;

en los que:

cada -RYA es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;

cada -RYB es independientemente halo-alquilo C1-6 alifático saturado;

cada -RYC es independientemente hidroxi-alquilo C1-6 alifático saturado;

y en la que:

cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4 es -H;

o cada uno de -J2 y -J4 es -H; y

-J1 y -J3 tomados juntos forman -CH2- o -CH2CH2- o cada uno de -J1 y -J3 es -H; y

-J2 y -J4 tomados juntos forman -CH2- o -CH2CH2- o cada uno de -J2 y -J3 es -H; y

-J1 y -J4 tomados juntos forman -CH2- o -CH2CH2- y en la que:

- RN es independientemente -H o -RNN;

- RNN es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; y

en la que:

- RB1 es independientemente -H o -RBB;

- RB2 es independientemente -H o -RBB;

en los que:

cada -RBB es independientemente -RBB1, -RBB2 o -RBB3;

en los que:

cada -RBB1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -OH, -ORBBB, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NHRBBB y -NRBBB2;

en en donde cada -RBBB es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;

cada -RBB2 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I;

cada -RBB3 es independientemente -CN;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2010/001732.

Solicitante: THE UNIVERSITY OF EDINBURGH.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Old College South Bridge Edinburgh EH8 9YL REINO UNIDO.

Inventor/es: DYKE, HAZEL JOAN, WARD, PETER, PERRIOR, TREVOR, ROBERT, WEBSTER,SCOTT PETER, SECKL,JONATHAN ROBERT, WALKER,BRIAN ROBERT, PALLIN,THOMAS DAVID.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D451/06 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D451/02 (que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano sin otra condensación, p. ej. tropano; Sus acetales cíclicos)

PDF original: ES-2540547_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Compuestos de (4-fenil-piperidin-1-il) -[5-1H-pirazol-4il) -tiofen-3-il]-metanona y su uso Campo de la técnica La presente invención se refiere en general al campo de los compuestos terapéuticos. Más específicamente, la presente invención se refiere a determinados compuestos de (4-fenil-piperidin-1-il) -[5- (1Hpirazol-4-il) -tiofen-3-il]-metanona que, entre otras cosas, inhiben la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11β-HSD1) . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y el al uso de tales compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1; para el tratamiento de trastornos que mejoran mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1; para tratar el síndrome metabólico, que incluye trastornos como la diabetes tipo 2 y la obesidad, y trastornos asociados incluida resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos de los lípidos y trastornos cardiovasculares tales como cardiopatía isquémica (coronaria) ; para tratar trastornos del SNC tales como deterioro cognitivo leve y demencia precoz, incluyendo la enfermedad de Alzheimer; etc.

Antecedentes En el presente documento se cita una serie de publicaciones con el fin de describir más completamente y divulgar la invención y la situación actual de la técnica a la que pertenece la invención. Cada una de estas referencias se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad en la presente divulgación, en la misma medida que si cada referencia individual se indicara específica e individualmente para su incorporación por referencia.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, incluidas las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entiende que la palabra "comprenden" y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Cabe indicar que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “uno”, “una” y “el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un vehículo farmacéutico” incluye mezclas de dos o más de estos vehículos y similares.

Los intervalos a menudo se expresan en el presente documento como de “aproximadamente” un valor concreto y/o de “aproximadamente” otro valor concreto. Cuando se expresa tal intervalo, otra realización incluye desde un valor concreto y/o al otro valor concreto. De forma similar, cuando los valores se expresan en forma de aproximaciones mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor concreta forma otra realización.

Esta divulgación incluye información que puede ser útil para la comprensión de la presente invención. No es una admisión de que algo de la información proporcionada en el presente documento sea técnica anterior o relevante a la presente invención o que ninguna publicación a la que se haga referencia específica o implícitamente sea técnica anterior.

Los glucocorticoides (cortisol en el ser humano, corticosterona en roedores) son hormonas que regulan varías rutas involucradas en el estrés y la señalización metabólica. Son antagonistas de la acción de la insulina y perjudican la captación de glucosa dependiente de insulina, aumentan la lipólisis y potencian la gluconeogénesis hepática. Estos efectos son evidentes en el síndrome de Cushing, que está causado por niveles circulantes elevados de glucocorticoides. Las características del síndrome de Cushing son diversas y reflejan la distribución tisular de los receptores de glucocorticoides en el cuerpo. Incluyen un grupo de anomalías metabólicas (obesidad central/visceral, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia) y cardiovascular (hipertensión) que, cuando se observan en pacientes sin síndrome de Cushing, constituyen el síndrome metabólico. Estas anomalías confieren un riesgo sustancial de enfermedad cardiovascular. Además, el síndrome de Cushing se asocia con manifestaciones neuropsiquiátricas, incluidos la depresión y el deterioro cognitivo. Las características del síndrome de Cushing son reversibles tras la eliminación de la causa del exceso de glucocorticoides.

Está reconocido que la actividad de los glucocorticoides se controla a nivel tisular mediante la conversión intracelular de cortisol activo y la cortisona inactiva a través de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenadas (véase, por ejemplo, Seckl et al., 2001) . Estas enzimas existen en dos isoformas distintas. La 11β-HSD1, que cataliza la reacción que activa la cortisona, se expresa en hígado, tejido adiposo, cerebro, músculo esquelético, músculo liso vascular y otros órganos, mientras que la 11β-HSD2, que inactiva el cortisol, se expresa predominantemente en el riñón. La inhibición farmacológica de la 11β-HSD1 en ratas y seres humanos con carbenoxolona (véase, por ejemplo, Walker et al., 1995) , y defectivos transgénicos en ratones (véase, por ejemplo, Kotelevtsev et al., 1997) , tiene como resultado en una mayor sensibilidad a la insulina hepática y reducción de la gluconeogénesis y la glucogenolisis, lo que sugiere que la inhibición de la 11β-HSD1 será un tratamiento útil en la diabetes tipo 2 y otros síndromes de resistencia a la insulina. Adicionalmente, los ratones que carecen de 11β-HSD1 poseen bajos niveles de triglicéridos,

aumento de los niveles de colesterol HDL y aumento de los niveles de la lipoproteína apo-A-1 (véase, por ejemplo, Morton et al., 2001) , lo que sugiere que los inhibidores de la 11β-HSD1 pueden ser de utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis.

La relación entre la 11β-HSD1 y el síndrome metabólico se ha reforzado con los estudios realizados en ratones transgénicos y seres humanos. Los ratones defectivos en 11β-HSD1 en dos fondos genéticos diferentes están protegidos de la obesidad por la dieta (véase, por ejemplo, Morton et al., 2004) , mientras que la administración de carbenoxolona a pacientes con diabetes de tipo 2 potencia la sensibilidad a la insulina (véase, por ejemplo, Andrews et al., 2003) . Sin embargo, se ha hecho evidente que el tejido clave en el que la 11β-HSD1 ejerce la mayor influencia sobre la enfermedad metabólica es el tejido adiposo en lugar del hígado. Los ratones con sobreexpresión transgénica de 11β-HSD1 en el tejido adiposo (véase, por ejemplo, Masuzaki et al., 2001) tienen un síndrome metabólico más profundo y mayor obesidad que los ratones con sobreexpresión en el hígado (véase, por ejemplo, Paterson et al., 2004) . En los seres humanos obesos, la actividad de la 11β-HSD1 está aumentada en el tejido adiposo, pero la actividad enzimática está disminuida en el hígado (véase, por ejemplo, Rask et al., 2001) .

En el SNC, la 11β-HSD1 se expresa considerablemente en las regiones importantes para la cognición, tales como el hipocampo, la corteza frontal y el cerebelo (véase, por ejemplo, Moisan et al., 1990) . Los niveles elevados de cortisol están asociados con la disfunción cognitiva y los glucocorticoides tienen una serie de efectos neurotóxicos. Los ratones defectivos en 11β-HSD1 están protegidos de la disfunción cognitiva relacionada con la edad (véase, por ejemplo, Yau et al., 2001) , mientras que se ha demostrado que la administración de la carbenoxolona inhibidor de 11β-HSD potencia la función cognitiva en los hombres... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que:

- W es independientemente -Y; -Y es independientemente -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 o -Y5;

-Y1 es independientemente -OH; -Y2 es independientemente Y2A, --Y2B o -Y2c; -Y3 es independientemente -Y3A, -Y3B o -Y3C; -Y4 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; -Y5 es independientemente -CN;

en los que:

- Y2A es independientemente -ORYA; -Y2B es independientemente -ORYB;

-Y2C es independientemente -ORYC; -Y3A es independientemente -RYA; -Y3B es independientemente -RYB; -Y3C es independientemente -RYC;

en los que:

cada -RYA es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RYB es independientemente halo-alquilo C1-6 alifático saturado; cada -RYC es independientemente hidroxi-alquilo C1-6 alifático saturado;

y en la que:

cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4 es -H;

o cada uno de -J2 y -J4 es -H; y -J1 y -J3 tomados juntos forman -CH2-o -CH2CH235 o cada uno de -J1 y -J3 es -H; y -J2 y -J4 tomados juntos forman -CH2-o -CH2CH2

o cada uno de -J2 y -J3 es -H; y -J1 y -J4 tomados juntos forman -CH2-o -CH2CH2

y en la que:

-RN es independientemente -H o -RNN; -RNN es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;

y en la que:

-RB1 es independientemente -H o -RBB; -RB2 es independientemente -H o -RBB;

en los que:

cada -RBB es independientemente -RBB1, -RBB2 o -RBB3;

en los que:

cada -RBB1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o 55 más sustituyentes seleccionados entre -F, -OH, -ORBBB, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NHRBBB y -NRBBB 2; en en donde cada -RBBB es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RBB2 es independientemente -F, -Cl, -Br o -I; cada -RBB3 es independientemente -CN; y en la que:

n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5; cada -RF es independientemente -RZ, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -SRZ, -S (=O) 2RZ o -CN; y cada -RZ es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -F, -Cl, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2 y -OCF3; en donde cada -RZZ es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Y es independientemente -Y1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Y es independientemente -Y2.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Y es independientemente -Y3.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Y es independientemente -Y4.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -Y es independientemente -Y5.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que -Y2, si está presente, es independientemente -Y2A .

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -Y3, si está presente, es independientemente -Y3A .

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que -Y3, si está presente, es independientemente -Y3c .

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que -Y4, si está presente, es independientemente -F.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que cada -RYA, si está presente, es independientemente -Me.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada -RYC, si está presente, es independientemente -CH2OH.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de -J1, -J2, -J3 y -J4 es -H.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de -J2 y -J4 es -H; y -J1 y -J3 tomados juntos forman -CH2CH2-.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de -J1 y -J3 es -H; y -J2 y -J4 tomados juntos forman -CH2CH2-.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que -RN es independientemente -H.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que:

- RB1 es independientemente -H; y -RB2 es independientemente -H.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que n es independientemente 0, 1, 2º 3.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que cada -RF, si está presente, es independientemente -F, -Cl, -Me, -Et, -OH, -OMe, -OEt, -CF3, -OCF3 o -CN.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de las siguientes fórmulas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables. 10

22. Un método de inhibición de la función de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 en una célula, in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento o la prevención de:

un trastorno del cuerpo humano o animal que se mejora mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 mediante terapia;

o:

(1) Síndrome de Cushing;

(2) diabetes de tipo 2 y tolerancia alterada a la glucosa;

(3) síndromes de resistencia a la insulina, tales como distrofia miotónica, de Prader Willi, lipodistrofias, el síndrome de ovario poliquístico, diabetes gastrointestinal, etc.;

(4) obesidad y sobrepeso;

(5) trastornos de lípidos, incluyendo dislipidemia;

(6) aterosclerosis y sus secuelas, incluyendo infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica;

(7) Síndrome metabólico;

(8) esteatohepatitis/hígado graso y enfermedad del hígado graso no alcohólico;

(9) deterioro cognitivo en la diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa y envejecimiento, y en trastornos psicóticos y pre-esquizofrenia;

(10) demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluida la enfermedad de Pick) , parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada al VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) , esclerosis múltiples, enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pickde tipo C, hidrocefalia de presión normal y síndrome de Down;

(11) deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia) ;

(12) disfunción de células β en enfermedades pancreáticas;

(13) glaucoma;

(14) ansiedad;

(15) depresión y otros trastornos afectivos; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión posparto; trastorno afectivo bipolar; trastornos afectivos inducidos por las drogas; ansiedad; trastorno de estrés postraumático; pánico; fobias;

(16) delirio y estado confusional agudo;

(17) enfermedad inflamatoria;

(18) osteoporosis;

(19) infarto de miocardio, por ejemplo, para prevenir la disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio; o

(20) accidente cerebrovascular, por ejemplo, para limitar la pérdida neuronal isquémica después de un accidente cardiovascular;

o:

(1) hiperglicemia;

(2) intolerancia a la glucosa y la tolerancia alterada a la glucosa;

(3) resistencia a la insulina;

(4) hiperlipidemia;

(5) hipertrigliceridemia;

(6) hipercolesterolemia;

(7) niveles bajos de HDL;

(8) niveles altos de LDL;

(9) reestenosis vascular;

(10) obesidad abdominal;

(11) enfermedad neurodegenerativa;

(12) retinopatía;

(13) neuropatía;

(14) hipertensión; o

(15) otras enfermedades en las que la resistencia a la insulina es un componente;

o:

un efecto adverso de los glucocorticoides utilizados para tratar enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de la piel, artritis reumatoide y otras artropatías, enfermedad intestinal inflamatoria y artritis de células gigantes/polimialgia reumática;

o:

síndrome metabólico, que incluye trastornos como diabetes de tipo 2 y obesidad y trastornos asociados, incluidos resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos de los lípidos y los trastornos cardiovasculares, tales como cardiopatía isquémica (coronaria) ;

o:

un trastorno del SNC tal como deterioro cognitivo leve y demencia precoz, incluida la enfermedad de Alzheimer.

25. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de:

un trastorno del cuerpo humano o animal que se mejora mediante la inhibición de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1;

o:

(1) Síndrome de Cushing;

(2) diabetes de tipo 2 y tolerancia alterada a la glucosa;

(3) síndromes de resistencia a la insulina, tales como distrofia miotónica, de Prader Willi, lipodistrofias, el síndrome de ovario poliquístico, diabetes gastrointestinal, etc.;

(4) obesidad y sobrepeso;

(5) trastornos de lípidos, incluyendo dislipidemia;

(6) aterosclerosis y sus secuelas, incluyendo infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica;

(7) Síndrome metabólico;

(8) esteatohepatitis/hígado graso y enfermedad del hígado graso no alcohólico;

(9) deterioro cognitivo en la diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa y envejecimiento, y en trastornos psicóticos y pre-esquizofrenia;

(10) demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal (incluida la enfermedad de Pick) , parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Korsakoff, enfermedad de Binswanger, demencia asociada al VIH, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) , esclerosis múltiples, enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Niemann-Pick de tipo C, hidrocefalia de presión normal y síndrome de Down;

(11) deterioro cognitivo leve (deterioro cognitivo, sin demencia) ;

(12) disfunción de células β en enfermedades pancreáticas;

(13) glaucoma;

(14) ansiedad;

(15) depresión y otros trastornos afectivos; depresión típica (melancólica) y atípica; distimia; depresión posparto; trastorno afectivo bipolar; trastornos afectivos inducidos por las drogas; ansiedad; trastorno de estrés postraumático; pánico; fobias;

(16) delirio y estado confusional agudo;

(17) enfermedad inflamatoria;

(18) osteoporosis;

(19) infarto de miocardio, por ejemplo, para prevenir la disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio; o

(20) accidente cerebrovascular, por ejemplo, para limitar la pérdida neuronal isquémica después de un accidente cardiovascular;

o:

(1) hiperglicemia;

(2) intolerancia a la glucosa y la tolerancia alterada a la glucosa;

(3) resistencia a la insulina;

(4) hiperlipidemia;

(5) hipertrigliceridemia;

(6) hipercolesterolemia;

(7) niveles bajos de HDL;

(8) niveles altos de LDL;

(9) reestenosis vascular;

(10) obesidad abdominal;

(11) enfermedad neurodegenerativa;

(12) retinopatía;

(13) neuropatía;

(14) hipertensión; o

(15) otras enfermedades en las que la resistencia a la insulina es un componente;

o:

un efecto adverso de los glucocorticoides utilizados para tratar enfermedades inflamatorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades de la piel, artritis reumatoide y otras artropatías,

enfermedad intestinal inflamatoria y artritis de células gigantes/polimialgia reumática;

o:

5 síndrome metabólico, que incluye trastornos como diabetes de tipo 2 y obesidad y trastornos asociados,

incluidos resistencia a la insulina, hipertensión, trastornos de los lípidos y los trastornos cardiovasculares,

tales como cardiopatía isquémica (coronaria) ;

o:

10

un trastorno del SNC tal como deterioro cognitivo leve y demencia precoz, incluida la enfermedad de

Alzheimer.