Tratamiento de enfermedades hiperproliferativas con un superantígeno en combinación con un agente citostático.

El uso de un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº 7 y un fármaco citostático para la producción de una preparación farmacéutica para reducir la respuesta de un anticuerpo al superantígeno dirigido a tumores en un mamífero en comparación con la administración del superantígeno solo

, a la vez que no se inhibe o incluso se potencia la respuesta de células T del superantígeno dirigido a tumores en el mamífero, donde dicha preparación farmacéutica es para el tratamiento del cáncer.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/008815.

Solicitante: ACTIVE BIOTECH AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: SCHEELEVÄGEN 22, BOX 724 220 07 LUND SUECIA.

Inventor/es: FORSBERG, GORAN, HEDLUND, GUNNAR, WALL N-ÖHMAN,MARIE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/31 (de Staphylococcus (G))

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Fragmento de la descripción:

Tratamiento de enfermedades hiperproliferativas con un superantfgeno en combinación con un agente citostático Campo técnico

La presente invención se refiere a un tratamiento para el cáncer que implica un superantfgeno y un fármaco citostático.

Antecedentes de la invención

El desarrollo de tratamientos eficaces de tumores malignos sigue siendo un desafío, a pesar del alentador progreso durante las últimas décadas. Hoy en día, el tratamiento usado más comúnmente para el cáncer metastatizado avanzado Implica el uso de fármacos citostáticos, en ocasiones uno o más en combinación. Los fármacos cltostátlcos afectan a las células en proliferación interfiriendo con procesos fundamentales de la multiplicación celular, Induciendo de este modo la detención celular o la muerte celular. Las dianas Incluyen ADN, el metabolismo de nucleótidos, enzimas relacionadas con la integridad del ADN y el citoesqueleto. Un grupo de fármacos citostáticos que se ha demostrado que son eficaces para el tratamiento del cáncer comprende agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de la mltosis, antibióticos citostáticos, compuestos basados en platino e inhibidores de la topolsomerasa.

Los superantígenos son bacterianos, proteínas virales y ahora, moléculas humanas modificadas por ingeniería genética, capaces de activar a los linfocitos T a concentraciones plcomolares. Se unen directamente al complejo mayor de histocompatlbllidad (CMH) sin procesarse. Los superantígenos se unen sin procesar fuera del surco de unión a antígeno en las moléculas del CMH de clase II, evitando de este modo la mayor parte del polimorfismo en el sitio de unión a péptidos convencional. Los superantígenos se unen a la cadena V(3 del receptor de células T (TCR), en vez de unirse a los bucles hlpervariables del receptor de células T (TCR) y activan a las células T. Por lo tanto, cuando se administra un superantfgeno a un animal, tal como un ser humano, se activa de manera no específica un subconjunto de células T por el superantfgeno, a diferencia de la administración de un antígeno "regular", que activaría específicamente solo a un pequeño subconjunto de células T. Los ejemplos de superantígenos bacterianos incluyen, pero sin limitación, enterotoxina estafilocócica (SE), exotoxlna de Streptococcus pyogenes (SPE), toxina del síndrome de choque séptico de Staphylococcus aureus (TSST-1), exotoxina mitogénica estreptococia (SME), superantfgeno estreptococia) (SSA), enterotoxina A estafilocócica (SEA) y enterotoxina E estafilocócica (SEE).

Tal como se discute en más detalle a continuación y en las solicitudes de patente y patentes de Estados Unidos indicadas, los superantígenos pueden modificarse, por ejemplo, modificando las secuencias de ADN que codifican a los superantígenos, de tal forma, por ejemplo, que codifican superantígenos modificados que tienen propiedades terapéuticas mejoradas. Por ejemplo, los superantígenos modificados pueden tener unión reducida a antígenos de la clase II del CMH en comparación con superantígenos de tipo silvestre no modificados, dando como resultado una toxicidad sistémica reducida, y/o pueden tener una serorreactividad reducida y/o una capacidad reducida para inducir una respuesta de anticuerpos en comparación con los superantígenos de tipo silvestre, dando como resultado una reducción en los encuentros con y en las dificultades potenciales con, los anticuerpos del hospedador. Un ejemplo de un superantfgeno modificado es SEA/E (por ejemplo, SEA/E-120), descrito detalladamente más adelante, que se une a antígenos de clase II del CMH para activar células T (por ejemplo, aquel de SEA de tipo silvestre) y tiene serorreactividad reducida (por ejemplo, menor que SEE de tipo silvestre).

En algunas realizaciones de la presente invención, un resto de direccionamiento, por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, puede conjugarse a un superantfgeno (de tipo silvestre o modificado), proporcionando un superantfgeno dirigido. Si el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo reconocen a un antígeno asociado a tumores, el superantfgeno dirigido puede denominarse superantfgeno dirigido a tumores ("TTS"). Los superantígenos dirigidos mantienen la capacidad para activar a un gran número de linfocitos T y añaden la capacidad para dirigir a los linfocitos activados a células que portan el resto diana. Por ejemplo, las moléculas TTS activan a grandes números de células T y las dirigen a tejidos que contienen el antígeno asociado a tumores que se reconoce por el resto de direccionamiento. Al hacerlo, pueden eliminarse las células diana específicas, dejando al resto del organismo relativamente no dañado. Dicha terapia de "bala mágica" es muy deseada en la técnica, ya que los agentes anticáncer no específicos, tales como radiación y los fármacos quimioterapéuticos citostáticos y citotóxicos no son específicos y eliminan a grandes cantidades de células que no están asociadas con los tumores que van a tratarse. Por ejemplo, los estudios con TTS han demostrado que la inflamación por linfocitos T citotóxicos (CTL) en el tejido tumoral aumenta rápidamente en respuesta a la primera inyección de un superantfgeno dirigido (Dohlsten et al., 1995). Esta inflamación con infiltración de CTL en el tumor es uno de los efectores principales de la terapéutica antitumoral de los superantígenos dirigidos.

Los agentes anticáncer, tales como fármacos cltostátlcos y radiación, funcionan generalmente afectando o previniendo la división celular. Ya que no son específicos, por ejemplo, todas las células en división en un animal tratado, tal como un ser humano, se ven afectadas. Esto da como resultado típicamente efectos secundarios adversos extremos derivados del tratamiento con quimioterapia, tales como alteraciones gastrologías, pérdida del

cabello y daño al sistema inmunitario, que se conocen notoriamente bien, tanto por los expertos en la materia como por la población en general.

Muchos aspectos del sistema inmune están caracterizados por células en división. Por ejemplo, en una respuesta Inmune, la etapa de expansión de inmunocltos necesaria está caracterizada por la proliferación de células ¡nmunltarlas. Esta proliferación es fundamental y esencial para una respuesta inmunitaria productiva. Ya que los agentes cltostáticos afectan a las células en división, se sabe que los agentes citostáticos son perjudiciales para el sistema Inmunitario. De hecho, un sistema Inmunitario comprometido es uno de los efectos secundarios más graves y comunes del tratamiento del cáncer con fármacos qulmloterapéuticos.

Por otra parte, la inmunoterapia se basa en un sistema Inmunitario funcional. (Chen 2003; Le Poole et al., 2003). Las terapias inmunes, tales como vacunas tumorales, se basan en una respuesta inmunitaria funcional en un paciente tratado. Por ejemplo, para una respuesta Inmunitaria productiva a una vacuna tumoral, tienen que activarse los llnfocitos T y B, expandirse y diferenciarse en cantidades suficientes de células efectoras (Le Poole et al., 2003; Chen 2003). Por supuesto, esto requiere de división celular. Además, es elevadamente probable que dicha respuesta inmunitaria también necesite que la proliferación de inmunocltos se repita una segunda vez para alcanzar una respuesta antitumoral productiva (Testery Mora, 2001).

Un experto en la materia, por lo tanto, no esperará que la inmunoterapia sea compatible con los agentes anticancerosos, tales como agentes cltostáticos que afectan a la división celular. Se espera que la inmunoterapia requiera de división celular en el sistema Inmunitario y se sabe que los agentes citostáticos afectan o evitan la división celular.

Por lo tanto, antes del advenimiento de la presente Invención, no se esperaba que fuese posible combinar... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El uso de un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para la producción de una preparación farmacéutica para reducir la respuesta de un anticuerpo al superantígeno dirigido a tumores en un mamífero en comparación con la administración del superantígeno solo, a la vez que no se inhibe o incluso se potencia la respuesta de células T del superantígeno dirigido a tumores en el mamífero, donde dicha preparación farmacéutica es para el tratamiento del cáncer.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fármaco citostático se selecciona entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de la mitosis, antibióticos antitumorales y compuestos basados en platino.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el fármaco citostático es un agente alquilante seleccionado entre el grupo que consiste en busulfán, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, carmustina y lomustina.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el fármaco citostático es un antimetabolito seleccionado

entre el grupo que consiste en 5-fluorouracllo, gemcltabina y pemetrexed.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el fármaco citostático es un antibiótico antitumoral

seleccionado entre el grupo que consiste en doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina, actinomicina D y bleomicina.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el fármaco citostático es un inhibidor de la mitosis

seleccionado entre el grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina y etopósido.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el fármaco citostático es un compuesto basado en platino seleccionado entre el grupo que consiste en cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, de mama, de colon, de riñón, pancreático, de ovario, de estómago, de cuello de útero y de próstata.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el mamífero es un ser humano.

10. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para su uso en el tratamiento del cáncer, donde la administración combinada del superantígeno dirigido a tumores y del fármaco citostático reduce una respuesta de anticuerpos al superantígeno dirigido a tumores en un mamífero en comparación con la administración del superantígeno solo, a la vez que no se inhibe o incluso se potencia la respuesta de células T del superantígeno dirigido a tumores en el mamífero.

11. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el fármaco citostático se selecciona entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de la mitosis, antibióticos antitumorales y compuestos basados en platino.

12. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el fármaco citostático es un agente alquilante seleccionado entre el grupo que consiste en busulfán, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, carmustina y lomustina.

13. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el fármaco citostático es un antimetabolito seleccionado entre el grupo que consiste en 5-fluorouracilo, gemcitabina y pemetrexed.

14. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el fármaco citostático es un antibiótico antitumoral seleccionado entre el grupo que consiste en doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina, actinomicina D y bleomicina.

15. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco

citostático para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el fármaco citostático es un Inhibidor de la

mitosis seleccionado entre el grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina y etopósido.

16. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco

citostático para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el fármaco citostático es un compuesto

basado en platino seleccionado entre el grupo que consiste en cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

17. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-16, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, de mama, de colon, de riñón, pancreático, de ovario, de estómago, de cuello de útero y de próstata.

18. Un superantígeno dirigido a tumores que tiene la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 7 y un fármaco citostático para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-17, en el que el mamífero es un ser humano.