DERIVADOS DE NICOTINAMIDA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE P38.

El compuesto 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida **(Ver fórmula)**

La presente invención se refiere a un compuesto nuevo, a un procedimiento para su preparación, a su uso como intermedio en la preparación de un producto farmacéutico. Se divulga un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que

R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de alcoxi C1-6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres grupos

10 seleccionados de R5 y R6, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y –(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido con hasta tres grupos alquilo C1-6;

15 R3 es cloro o metilo;

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Res el grupo -NH-CO-Ro -CO-NH-(CH2)q-R; R5 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente

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sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONRR, -NHCOR, -SO2NHR,

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(CH2)sNHSO2R, halógeno, CN, OH, -(CH2)sNRRy trifluorometilo;

6 1112

Rse selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo y -(CH2)sNRR; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente

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sustituido con Ry/o Ry -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido con Ry/o R; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con

9 13 14

uno o más grupos alquilo C1-6, CONHR, fenilo opcionalmente sustituido con Ry/o Ry

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heteroarilo opcionalmente sustituido con Ry/o R; R9 y R10 se seleccionan, cada uno de forma independiente, de hidrógeno y alquilo C1-6.

o R9 y R10 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15, en el que el anillo puede estar sustituido con hasta dos grupos alquilo C1-6.

R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más grupos C1-6. R12 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-6 ;

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o Ry R, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15 ;

R13 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(CH2)q-cicloalquilo C3-7 opcionalmente

910 10

sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, -CONRR, -NHCOR, halógeno, CN,

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(CH2)sNRR, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ry heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14 ;

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Rse selecciona de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, trifluorometilo y NRR; R15 se selecciona de entre hidrógeno y metilo; X e Y se seleccionan, de forma independiente, de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, en la que cada átomo de carbono de la cadena de

carbono resultante puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de

forma independiente de alquilo C1-6 y halógeno; n se selecciona de 0, 1 y 2; q se selecciona de 0, 1 y 2; r se selecciona de 0 y 1; y s se selecciona de 0, 1, 2 y 3.

También se divulga un compuesto de fórmula (IA):

**(Ver fórmula)**

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enlaqueR,R,RyRymsoncomosehadefinidoenloqueantecede. Un compuesto concreto de fórmula (I) es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)5 N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 y como máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos de “alquilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Se prefiere un grupo alquilo C1-4, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor, por ejemplo trifluorometilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de 15 hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C2-6 significa un alquenilo lineal

o ramificado que contiene al menos 2 y como máximo 6 átomos de carbono, y que contiene al menos un doble enlace. Ejemplos de “alquenilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, 3-metilbuten-2-ilo y 1,1-dimetilbuten-2-ilo.

Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi” se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi o hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo metoxi o etoxi.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono y que, opcionalmente, puede contener hasta un doble enlace. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos 3 y como máximo siete átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de “cicloalquilo” como se usa en el presente documento incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C36, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Dichos grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo dos grupos metilo. En una forma de realización, los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos alquilo C1-6, por ejemplo uno o dos grupos alquilo C1-6, en particular uno o dos grupos alquilo C1-4, tales como metilo o etilo.

Los términos “anillo heteroarilo” y “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, se refieren a un anillo monocíclico de hidrocarburo no saturado de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, entre otros, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-6 y oxi.

Como se usa en el presente documento, los términos “anillo heterocíclico” o “heterociclilo” se refieren a un anillo monocíclico de hidrocarburo saturado de tres a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, entre otros, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y tiomorfolino. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y oxi.

Como se usa en el presente documento, los términos “halógeno” o “halo” se refieren a los elementos...

1. El compuesto 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida

**(Ver fórmula)**

2. Un procedimiento para la preparación de 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil))nicotinamida, que

comprende convertir el ácido 6-bromonicotínico en una forma activada del ácido y, después, 15 hacer reaccionar con 2,2-dimetilpropilamina en condiciones de formación de amida.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 en la que el ácido 6-bromonicotínico se convierte en una forma activada del ácido mediante tratamiento con cloruro de tionilo.

4. El uso de 6-cloro-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida como intermedio en la preparación de 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metilfenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida.