Derivados de oxima como inhibidores de HSP90.

Compuesto de la fórmula (IV):

o un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

X es O;

R1 es -L-R45;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

R3 es de la fórmula

en la que

el anillo C se selecciona del grupo que consiste en arilo

(C4-6) y heteroarilo (C1-5), cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alcoxilo, alquilo, amino, alquilamino, haloalquilo y haloalcoxilo;

R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C4-12), heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12), heterobicicloarilo (C4- 12), cicloalquilo (C3-12) y heterocicloalquilo (C2-11), cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo A;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C26), hidroxialquilo (C1-6), aminoalquilo (C1-6), cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-10), arilalquilo (C1-10), heteroaril (C1-10)-alquilo (C1-5), arilo (C4-12), heteroarilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7), cicloalquenilo (C5-7) y heterocicloalquilo (C3-12), cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A; R6 y R6' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-6) no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

R45 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3), alcoxilo (C1- 3), amino, carbonilamino, aminocarbonilo, carbonilo, hidroxicarbonilo, arilo (C4-6), heteroarilo (C1-5), cicloalquilo (C3-6) y heterocicloalquilo (C3-5), cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/032728.

Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-1, DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA- SHI, OSAKA 541-0045 JAPON.

Inventor/es: STAFFORD, JEFFREY A., CHEN,YOUNG K, CO,ERICK WANG, GUNTUPALLI,PRASUNA, LAWSON,JOHN DAVID, NOTZ,WOLFGANG REINHARD LUDWIG, TON-NU,HUONG-THU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/84 (Atomos de nitrógeno)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de oxima como inhibidores de HSP90

La presente invenciïn se refiere a compuestos que pueden usarse para inhibir la proteïna de choque tïrmico 90 (HSP90) asï como a composiciones de materia, kits y artïculos de fabricaciïn que comprenden estos compuestos. La invenciïn tambiïn se refiere a compuestos segïn la presente invenciïn para su uso como medicamentos. Ademïs, en el presente documento se describen mïtodos de preparaciïn de los compuestos de la presente invenciïn, asï como productos intermedios ïtiles en tales mïtodos. En particular, la presente invenciïn se refiere a inhibidores de HSP90, composiciones de materia, kits y artïculos de fabricaciïn que comprenden estos compuestos. En el presente documento se describen mïtodos y productos intermedios ïtiles para preparar los inhibidores.

Las chaperonas moleculares mantienen el plegamiento y la conformaciïn apropiados de polipïptidos nacientes. Esta actividad es crucial en la regulaciïn del equilibrio entre la sïntesis y la degradaciïn de proteïnas. Cuando se daïa una proteïna, las chaperonas moleculares tambiïn pueden facilitar su replegamiento o, en caso de proteïnas afectadas de manera irreparable, su eliminaciïn mediante la maquinaria de degradaciïn de proteïnas de la cïlula.

Las proteïnas de choque tïrmico (HSP) se definieron originalmente segïn el aumento de su expresiïn en respuesta a diversos ataques celulares tales como temperatura elevada asï como exposiciïn a metales pesados y estrïs oxidativo1. La mayorïa, pero no todas, de las HSP son chaperonas moleculares que se organizan en familias segïn su tamaïo molecular o funciïn, incluyendo HSP100, HSP90, HSP70, HSP60, HSP40 y HSP pequeïas. La rïpida inducciïn de la expresiïn gïnica de HSP se denomina respuesta de choque tïrmico (HSR) lo que confiere citoprotecciïn frente a la exposiciïn repetida del ataque inicial que de lo contrario provocarïa daïo molecular letal2. La citoprotecciïn es un ejemplo de aumento de la expresiïn de chaperonas moleculares asociado con el

funcionamiento de cïlulas normales dentro de un organismo. Sin embargo, la expresiïn aberrante de esta familia de proteïnas tambiïn puede estar asociada con diversos estados patolïgicos.

Existe una gran cantidad de evidencias que respaldan el papel de chaperonas moleculares en el mantenimiento del fenotipo del cïncer. Ademïs, aumentan las evidencias que asocian la expresiïn de chaperonas moleculares con otras enfermedades incluyendo, pero sin limitarse a: trastornos neurodegenerativos incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad relacionada con priones, inflamaciïn y trastornos relacionados con inflamaciïn tales como dolor, cefaleas, fiebre, artritis, asma, bronquitis, tendinitis, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino y similares, y enfermedades dependientes de la angiogïnesis tales como, cïncer, artritis, retinopatïa diabïtica, degeneraciïn macular asociada con la edad (AMD) y enfermedades infecciosas en particular infecciones fïngicas, enfermedades virales incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedades provocadas por virus de la hepatitis B (VHB) , virus de la hepatitis C (VHC) y virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) , enfermedades cardiovasculares y del sistema nervioso central3, 4, 5, 6, 7 .

HSP90 es una chaperona molecular abundante que constituye el 1-2% de las proteïnas celulares totales. Ejerce su funciïn de chaperona para garantizar la correcta conformaciïn, actividad, ubicaciïn intracelular y renovaciïn proteolïtica de una gama de proteïnas que estïn implicadas en el crecimiento, diferenciaciïn y supervivencia celular3, 5, 8. Debido al gran nïmero de proteïnas de seïalizaciïn importantes con las que se ha mostrado que HSP90 se asocia y ayuda a estabilizar (se denominan generalmente proteïnas cliente de HSP90) , existe un fundamento para el uso terapïutico de inhibidores de HSP90 para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades 45 humanas (tal como se comentï anteriormente) 9.

Se requiere actividad de HSP90 para la estabilidad y la funciïn de muchas proteïnas cliente oncogïnicas, que contribuyen a la totalidad de los rasgos distintivos de tumor maligno, y por tanto, se ha reconocido ampliamente HSP90 como una diana terapïutica atractiva para el tratamiento de cïncer3, 4, 5, 8. Estas proteïnas cliente incluyen: BCR-ABL, AKT/PKB, C-RAF, CDK4, receptores de hormonas esteroideas (estrïgeno y andrïgeno) , supervivencia, c-Met, HER-2 y telomerasas, entre otras. La inhibiciïn de la funciïn de HSP90 conduce a la desestabilizaciïn y degradaciïn de proteïnas cliente mediante la ruta de la ubiquitina-proteosoma, dando como resultado la regulaciïn por disminuciïn de varias seïales que se propagan mediante rutas de seïalizaciïn oncogïnicas y la modulaciïn de todos los aspectos del fenotipo maligno3, 5, 8. Por tanto, los inhibidores de HSP90 tienen el potencial para tratar

cïnceres causados por numerosas anomalïas moleculares diversas y sus efectos combinatorios tambiïn pueden reducir la posibilidad de desarrollar resistencia.

Se considera que HSP90 ejerce su funciïn de chaperona mediante un ciclo que usa la interacciïn coordinada de varias proteïnas co-chaperonas que estïn colectivamente implicadas en una interacciïn orquestada, mutuamente reguladora, con intercambio de ATP/ADP e hidrïlisis de ATP mediante el dominio de ATPasa N-terminal, intrïnseco y esencial. Estudios cristalogrïficos han revelado que varios inhibidores de HSP90 ocupan el sitio de uniïn a ATP Nterminal10, inhibiendo asï la actividad y funciïn ATPasa de HSP90.

En primer lugar se mostrï que el radicicol antibiïtico macrocïclico de 14 miembros tenïa actividad antitumoral in vitro 65 y se mostrï que invertïa el fenotipo maligno de cïlulas transformadas con v-SRC11. Posteriormente, usando cristalografïa de rayos X, se mostrï que radicicol se une al bolsillo de uniïn a ATP N-terminal de HSP90 con alta afinidad10 e inhibe la actividad ATPasa de HSP90 dando como resultado la degradaciïn de varias proteïnas de seïalizaciïn12. Aunque radicicol inhibe el crecimiento de cïlulas tumorales in vitro, carece de actividad in vivo, mïs probablemente debido a su resto epïxido posiblemente reactivo y otras caracterïsticas quïmicas adversas que provocan inestabilidad y posible toxicidad8, 13.

Las ansamicinas de benzoquinona son una segunda clase de antibiïticos que se producen de manera natural que se han demostrado que inhiben la actividad de HSP90. El primer ejemplo es geldanamicina que tambiïn compite con ATP por la uniïn al sitio de uniïn nucleotïdico N-terminal de HSP9014. Al igual que era el caso con radicicol, a pesar de una prometedora actividad antitumoral in vitro (e in vivo) , el desarrollo de geldanamicina para dar un agente terapïutico para seres humanos se detuvo debido a la inestabilidad del compuesto y a la hepatotoxicidad inaceptable a dosis terapïuticas15.

Se han buscado anïlogos de geldanamicina con el objetivo de encontrar agentes con un margen de seguridad mejorado para uso clïnico, incluyendo el derivado 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG o tanespimicina) 16. 17-AAG tiene efectos celulares similares a los de geldanamicina, incluyendo la degradaciïn de proteïnas cliente y la detenciïn del ciclo celular pero con estabilidad metabïlica mejorada y menor toxicidad5, 8. Estudios preclïnicos usando 17-AAG han mostrado que este derivado es altamente potente in vitro y muestra actividad antitumoral a dosis no tïxicas en diversos modelos de xenoinjerto tumoral humano17, 18. Basïndose en su actividad biolïgica, 17-AAG ha completado recientemente varios ensayos clïnicos de fase I con algunos resultados alentadores9, 19. Como resultado, 17-AAG ha entrado ahora en ensayos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fïrmula (IV) :

o un tautïmero, estereoisïmero o sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que X es O;

R1 es -L-R45; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrïgeno y metilo; 15 R3 es de la fïrmula en la que el anillo C se selecciona del grupo que consiste en arilo (C4-6) y heteroarilo (C1-5) , cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alcoxilo, alquilo, amino, alquilamino, haloalquilo y haloalcoxilo;

R12 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) , heterobicicloarilo (C412) , cicloalquilo (C3-12) y heterocicloalquilo (C2-11) , cada uno no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo A;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrïgeno, alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C26) , hidroxialquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , cicloalquilo (C3-7) , cicloalquenilo (C5-7) y heterocicloalquilo (C3-12) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados del grupo A;

R6 y R6’ se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrïgeno, halïgeno y alquilo (C1-6) 35 no sustituido o sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados del grupo A;

R45 se selecciona del grupo que consiste en hidrïgeno, hidroxilo, halo, alquilo (C1-3) , hidroxialquilo (C1-3) , alcoxilo (C13) , amino, carbonilamino, aminocarbonilo, carbonilo, hidroxicarbonilo, arilo (C4-6) , heteroarilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-6) y heterocicloalquilo (C3-5) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados del grupo

A;

L es (-CR46R47-) n;

n es 1, 2, 3, 4 ï 5;

R46 y R47 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrïgeno, hidroxilo, oxo, alquilo (C1-6) , hidroxialquilo (C1-6) , alcoxilo (C1-6) , amino y aminocarbonilo, cada uno sustituido o no sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados del grupo A;

el grupo A consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxilo, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10) , ariloxilo (C4-12) , heteroariloxilo (C1-10) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C110) , sulfonilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (C1-10) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno no sustituido o sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo B; y

el grupo B consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxilo, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10) , ariloxilo (C4-12) , heteroariloxilo (C1-10) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C110) , sulfonilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (C1-10) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-1) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) ,

heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) .

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 de la fïrmula IVa:

3. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 2, en el que L es (-CR46R47-) 5.

4. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 2, en el que L es (-CR46R47-) 4. 20

5. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 2, en el que L es (-CR46R47-) 3.

6. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 2, en el que L es (-CR46R47-) 2.

7. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 2, en el que L es -CR46R47-.

8. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 ï 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en

9. Compuesto segïn la reivindicaciïn 8, en el que R2 es hidrïgeno.

10. Compuesto segïn la reivindicaciïn 9, en el que R2 es metilo. 40 11. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 9 ï 10, en el que R4 es hidrïgeno.

12. Compuesto segïn la reivindicaciïn 11, en el que R6 y R6’ son ambos hidrïgeno.

13. Compuesto segïn la reivindicaciïn 12, en el que al menos uno de los 1-3 sustituyentes en el anillo C se selecciona del grupo que consiste en fluoro, metilo y metoxilo.

14. Compuesto segïn la reivindicaciïn 13, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en

15. Compuesto segïn la reivindicaciïn 14, en el que R12 se selecciona del grupo que consiste en:

16. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 seleccionado del grupo que consiste en:

O- ( (R) -2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (R) -2, 3-dihidroxipropil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (S) -2, 3-dihidroxipropil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O-3-hidroxi-2- (hidroximetil) propil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (S) -3, 4-dihidroxibutil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (R) -3, 4-dihidroxibutil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (R) -1, 4-dioxan-2-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-copirimidin-5 (6H) -ona;

O-morfolin-2-ilmetil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (R) -morfolin-2-ilmetil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (S) -morfolin-2-ilmetil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (2R, 3S, 4R) -3, 4, 5-trihidroxi-tetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (2R, 3S, 4R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5-metoxitetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[3, 4-d][1, 3]dioxol-4-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (2R, 3S, 4R, 5S) -3, 4-dihidroxi-5-metoxitetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[3, 4-d][1, 3]dioxol-4-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (S) -2, 3-dihidroxipropil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (3’- (ciclopropilsulfonil) -5-fluorobifenil-2-il) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-copirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (2R, 3S, 4S) -3, 4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) 4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- ( (2S, 4R) -4-hidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

acetato de (3R, 5S) -1-acetil-5- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) metil) pirrolidin-3-ilo;

O- ( (2R, 3R, 4S) -3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

(R) -4- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) metil) oxazolidin-2-ona;

O-2-morfolinoetil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3

d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil-oxima dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; de (R, Z) -2-amino-7- (4-tluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

O- ( (1S, 4S) -4-hidroxiciclohexil) metil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

(5) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -2-hidroxibutanamida;

O-2- (morfolin-2-il) etil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

(S) -4- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) metil) -3-benciloxazolidin-2-ona;

O- (R) -2-amino-3-hidroxipropil-oxima dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

O- (1-metil-1H-imidazol-4-il) metil-oxima dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

O- (S) -3, 4-dihidroxibutil-oxima de dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; (R, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -4-metil-7, 8

O- (S) -3, 4-dihidroxibutil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (S) -3, 4-dihidroxibutil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (2-metoxitiazol-4-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (S) -4, 5-dihidroxipentil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropiridol[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (S) -3-amino-2-hidroxipropil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

(S) -5- ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) metil) oxazolidin-2-ona;

O-3-hidroxipropil-oxima ded]pirimidin-5 (6H) -ona; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3

O-4-hidroxibutil-oxima ded]pirimidin-5 (6H) -ona; (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3

O-3-hidroxi-2-metoxipropil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (R) -4, 5-dihidroxipentil-oxima de (R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N- (2-hidroxietil) -N-metilacetamida;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N, N-dimetilacetamida;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il) etanona;

ïcido (S) -4- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -2-hidroxibutanoico;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -4-hidroxibutanamida;

O- (R) -3, 4-dihidroxibutil-oxima de (S, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

(R) -2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -4-hidroxi-N, N-dimetilbutanamida;

(S) -2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -4-hidroxi-N, N-dimetilbutanamida;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -4-hidroxi-1-morfolinobutan-1-ona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -4-metoxi-N, N-dimetilbutanamida;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N, N-bis (2-hidroxietil) acetamida;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -N, N bis (2-hidroxipropil) acetamida;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (azetidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (pirrolidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (4-hidroxipiperidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N, N-bis (2-metoxietil) acetamida;

(R, Z) -N- (2-amino-2-oxoetil) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ilidenaminooxi) -N-metilacetamida;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N- (2-metoxietil) -N-metilacetamida;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (R) -3-hidroxipiperidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (S) -3-hidroxipiperidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (3-hidroxiazetidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (3, 3-difluoropirrolidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- ( (S) -3-fluoropirrolidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (4-metoxipiperidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (3, 3-difluoroazetidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- (3- (metoximetil) piperidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N-metil-N- (2- (metilamino) -2-oxoetil) acetamida;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N- (isoxazol-3-ilmetil) -N-metilacetamida;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -N-metil-N- (tiazol-4-ilmetil) acetamida;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (pirazin-2-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- (3- (dimetilamino) piperidin-1-il) etanona;

2. ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) iliden) aminooxi) -1- (2-metiltetrahidro-1H-pirrolo[3, 4-c]piridin-5 (6H, 7H, 7aH-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (2-metil-6, 7-dihidro-3H-imidazo[4, 5-c]piridin-5 (4H) -il) etanona;

2. ( (2- ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) acetil) hexahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazin-6 (7H) -ona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (3-metoxiazetidin-1-il) etanona;

(R, Z) -2- (2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) ilidenaminooxi) -1- (4, 4-difluoropiperidin-1-il) etanona;

O-3, 4-dihidroxibutil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O-3, 4-dihidroxibutil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxi-5-metoxi-tetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2-il) fenil) 4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxi-5-metoxi-tetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4fluorofenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-S (6H) -ona;

5. ( ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) metil) -3, 4-dihidroxidihidrofuran-2 (3H) -ona;

5. ( ( ( (Z) - ( (R) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -iliden) aminooxi) metil) -3, 4-dihidroxidihidrofuran-2 (3H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -4metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipirazin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -4-metil7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O-3, 4-dihidroxibutil-oxima de (7S, Z) -2-amino-8, 8-difluoro-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O-3, 4-dihidroxibutil-oxima de (7S, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -8, 8-difluoro-4-metil-7, 8dihidropiridro[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-8, 8-difluoro-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) 4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) 8, 8-difluoro-4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-8, 8-difluoro-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -8, 8difluoro-4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O-3, 4-dihidroxibutil-oxima de (7S, Z) -2-amino-8-fluoro-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O-3, 4-dihidroxibutil-oxima de (7S, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -8-fluoro-4-metil-7, 8dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-8-fluoro-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -8-fluoro-4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-8-fluoro-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O- (3, 4-dihidroxipirrolidin-2-il) metil-oxima de (7S, Z) -2-amino-7- (2- (5-amino-6-metoxipirazin-2-il) -4-fluorofenil) -8-fluoro4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona;

O-3-amino-4-hidroxibutil-oxima dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

O-4-amino-3-hidroxibutil-oxima dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

O-2-amino-3-hidroxipropil-oxima dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona; de y (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

O-3-amino-2-hidroxipropil-oxima dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona. de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8

17. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es O- (S) -3, 4-dihidroxibutil-oxima de (R, Z) -2-amino7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona.

18. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es O- (R) -2, 3-dihidroxipropil-oxima de (R, Z) -2amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona.

19. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que el compuesto es O- ( (3R, 4S) -3, 4-dihidroxiciclopentil) metil-oxima de (7R, Z) -2-amino-7- (4-fluoro-2- (6-metoxipiridin-2-il) fenil) -4-metil-7, 8-dihidropirido[4, 3-d]pirimidin-5 (6H) -ona.

20. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que el compuesto estï en forma de una sal farmacïuticamente aceptable.

21. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que el compuesto estï presente como una mezcla de estereoisïmeros.

22. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que el compuesto estï presente como un estereoisïmero individual.

23. Composiciïn farmacïutica que comprende como principio activo un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un excipiente farmacïutico.

24. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para su uso como medicamento.

25. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, para su uso en el tratamiento de cïncer, inflamaciïn, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, artritis o rechazo de trasplante.