Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal y/o un enantiómero / diastereómero individual farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que G es un catión

.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/005656.

Solicitante: ARQULE, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 19 PRESIDENTIAL WAY WOBURN, MA 01801 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: TANDON,MANISH, BARTIS,JUDIT, VOLCKOVA,ERIKA, LOWE,DEIRDRE, REDMON,MARTY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/352 (condensados con carbociclos, p. ej. canabinoles, metantelina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D311/92 (Naftopiranos; Naftopiranos hidrogenados)

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Ilustración 1 de Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos.
Ilustración 2 de Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos.
Ilustración 3 de Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos.
Ilustración 4 de Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos.
Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos.

Fragmento de la descripción:

Compuestos de hidroxi sulfonato de quinona y sus usos CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona 6-hidroxi-2,2-dimet¡l-5-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo(/?)cromeno-6-sulfonato de sodio, y su síntesis y usos en el tratamiento del cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las quinonas son un grupo de compuestos dioxo aromáticos derivados de benceno o de hidrocarburos de anillos múltiples tales como naftaleno, antraceno, etc. Se clasifican como benzoquinonas, naftoquinonas, antraquinonas, etc., dependiendo del sistema de anillos. Las quinonas se encuentran en todos los grupos importantes de organismos como un grupo grande y variado de productos naturales. Las quinonas tienen diversos usos medicinales e industriales.

Muchos fármacos antineoplásicos son quinonas (derivados de antraciclina, mitoxantrona, actinomicina), derivados quinonoides (quinolonas, genisteína, bactraciclina), o fármacos tales como etopósido que pueden ser fácilmente convertidos en quinonas mediante una oxidación in vivo (Gantchev y col. (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 237: 24 - 27). Las quinonas se están usando ahora ampliamente como fármacos antineoplásicos, antibacterianos y antipalúdicos, así como fungicidas. Las actividades antitumorales de las quinonas fueron descubiertas hace más de dos décadas cuando el National Cáncer Institute publicó el informe en el que se que cribaron mil quinientas quinonas sintéticas y naturales para analizar sus actividades antineoplásicas (Driscoll y col. (1974) Cáncer Chemot. Reports 4: 1 - 362).

Por ejemplo, la (3-lapachona (3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-nafto[1,2-b]piran-5,6-diona) es una quinona derivada del lapachol (una naftoquinona). El lapachol puede aislarse del árbol de lapacho (Tabebuia avellanedae), un miembro de la familia catalpa (Bignoniaceae). El lapachol y la (3-lapachona (con la numeración) tienen las siguientes estructuras químicas:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Lapachol p-Lapachona

La p-lapachona, así como los intermedios, los derivados y los análogos de la misma, se describen en Li, C. J. y col., (1993) J. Biol. Chem., 268 (3): 22463 - 22468. Como agente individual, la p-lapachona ha mostrado una significativa actividad antineoplásica frente a líneas celulares tumorales humanas a unas concentraciones normalmente en el intervalo de 1 - 1 pM (CI5). Se ha demostrado citotoxicidad en líneas celulares transformadas derivadas de pacientes con leucemia promielocítica (Planchón y col., (1996) Cáncer Res., 55: 376 - 3711), de próstata (Li, C. J., y col., (1995) Cáncer Res., 55: 3712 - 3715), de glioma maligno (Weller, M. y col., (1997) Int. J. Cáncer, 73: 77 - 714), de hepatoma (Lai, C. C., y col., (1998) Histol Histopathol, 13: 89 - 97), de colon (Huang, L., y col., (1999) Mol Med, 5,: 711 - 72), de mama (Wuertzberger, S. M., y col., (1998) Cáncer Res., 58: 1876), de ovario (Li, C. J. y col., (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 96 (23): 13369 - 13374), de páncreas (Li, Y., y col., (2) Mol Med, 6: 18 - 115; Li, Y., (1999) Mol Med, 5: 232 - 239), y líneas celulares de mieloma múltiple, incluyendo líneas resistentes a fármacos (Li, Y., (2) Mol Med, 6: 18 - 115). No se observaron efectos citotóxicos en PBMC humanos normales o proliferativos (Li, Y., (2) Mol Med, 6:18 - 115).

La p-lapachona parece actuar mediante la activación de las rutas de respuesta / comprobación del daño en el ADN, que pueden implicar la expresión no programada de moléculas de comprobación, por ejemplo, del factor de transcripción E2F1, independiente del daño del ADN y de las etapas del ciclo celular. Diversos estudios han demostrado que la p-lapachona activa las rutas de comprobación e induce la muerte celular en las células cancerosas en diversos tejidos sin provocar la muerte de las células normales de esos tejidos (Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. N2 22/169135. En las células normales, con sus mecanismos de regulación intactos, dicha expresión impuesta de una molécula de comprobación da como resultado un patrón de expresión

temporal y provoca pocas consecuencias. Por el contrario, las células cancerosas y precancerosas tienen mecanismos defectuosos. La elevación inducida por fármacos de moléculas de comprobación, por ejemplo, el factor de transcripción E2F1, puede dar lugar a una muerte celular selectiva en estas células desreguladas.

Además de la (3-lapachona, en la técnica se han divulgado varios análogos de la p-lapachona con propiedades antiproliferativas, tales como los descritos en la Solicitud Internacional PCT PCT/US93/7878 (el documento WO94/4145) y en la Patente de EE.UU. Ne 6.245.87, en los que varios sustituyentes pueden estar unidos en las posiciones 3 y 4 del compuesto de p-lapachona. La Solicitud Internacional PCT PCT/US/1169 (el documento WO /61142) divulga la p-lapachona, que puede tener varios sustituyentes en la posición 3, así como en lugar de los grupos metilo unidos en la posición 2. Las Patentes de EE.UU. Ne 5.763.625, 5.824.7 y 5.969.163 divulgan análogos y derivados con varios sustituyentes en las posiciones 2, 3 y 4. Adicionalmente, varias revistas informan de análogos y derivados de la p-lapachona con sustituyentes en una o más de las siguientes posiciones: las posiciones 2, 3, 8 y/o 9, (véase, Sabba y col., (1984) J Med Chem 27: 99 - 994 (sustituyentes en las posiciones 2, 8 y 9); (Pórtela y Stoppani, (1996) Biochem Pharm 51: 275 - 283 (sustituyentes en las posiciones 2 y 9); Goncalves y col., (1998) Molecular and Biochemical Parasitology 1:167 - 176 (sustituyentes en las posiciones 2 y 3)).

La Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. N2 24/266857 y la Solicitud Internacional PCT PCT/US23/37219 (el documento WO 4/45557) divulgan, y varios informes de revistas describen, estructuras con heteroanlllos que contienen azufre en las posiciones "a" y "P" de la lapachona (Kurokawa S, (197) Bulletin of The Chemical Society ofJapan 43:1454 - 1459; Tapia, RA y col., (2) Heterocicles 53 (3): 585 - 598; Tapia, RA y col., (1997) Tetrahedron Letters 38 (1): 153 - 154; Chuang, CP y col., (1996) Heterocicles 4 (1): 2215 - 2221; Suginome H y col., (1993) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 9: 87 - 89; Tonholo J y col., (1988) Journal of the Brazilian Chemical Society 9 (2): 163 - 169; y Krapcho AP y col., (199) Journal of Medicinal Chemistry 33 (9): 2651 - 2655).

Además, la Solicitud PCT PCT/US6/278 desvela derivados tricíclicos de espiro-oxatiina naftoquinona, un método sintético para la elaboración de los derivados, y el uso de los derivados para la inducción de la muerte celular y/o la inhibición de la proliferación de células cancerosas o precancerosas. Los derivados de naftoquinona de la presente invención están relacionados con la p-lapachona. El documento WO 26/12812 divulga análogos azufrados y derivados de la p-lapachona, así como métodos de uso de los mismos. Estos compuestos pueden usarse en composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de trastornos de la proliferación celular.

Además de sus usos antineoplásicos, las quinonas también tienen otros diversos usos medicinales. Las quinonas terpenoides también son útiles como tratamientos para la diabetes. Patente de EE.UU. Ne 5.674.9. Otras quinonas adicionales pueden usarse para el tratamiento de la cirrosis y de otros trastornos hepáticos. Patentes de EE.UU. N2 5.21.239 y 5.385.942.

Las aminas de hidroquinona y las aminas de quinona también son útiles para el tratamiento de varias afecciones, incluyendo traumatismos de la médula espinal y lesiones craneales. Patente de EE.UU. Ne 5.12.843. Las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central, así como las enfermedades vasculares, son tratables con quinonas tales como la idebenona [2,3-dimetoxi-5-metil-6-(1-h¡drox¡dec¡l)-1,4-benzoqu¡nona]... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

© OH/S°3 G

(

o una sal y/o un enantiómero / diastereómero individual farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que G es un catión.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que G es un catión metálico.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que G se elige de entre H+, Na+, K+, Li+ y Ca2+.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que G es N+( Ri)4, en la que cada Ri se elige independientemente de entre el grupo que consiste en H, alquilo C2-C6 lineal, alquilo C3-C6 ramificado, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C5- C8, fenilo, arilo Cs-Cs y bencilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el compuesto es

o una sal y/o un enantiómero / diastereómero individual farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que la pureza del compuesto es del 5 % o más, del 6 % o más, del 7 % o más, del 8 % o más, del 9 % o más, del 95 % o más, o del 99 % o más.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno de la proliferación celular, particularmente de una afección precancerosa o de un cáncer, incluyendo un cáncer primario o un cáncer metastásico.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que dicho tratamiento comprende la administración de dicho compuesto, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un segundo agente quimioterapéutico.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que dicho segundo agente quimioterapéutico se elige de entre tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina (araC), 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, epotilona, navelbina, camptotecina, daunonibicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina imatanib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, malato de sunitinib, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab.

1. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la concentración del compuesto está en el intervalo de entre ,1 M y ,1 M.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente una molécula portadora solubilizante farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un antioxidante.

**(Ver fórmula)**

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 en el que la antioxidante se elige de entre el grupo que consiste en tiosulfato de sodio, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y butilhidroxitolueno (BHT).

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente polietilenglicol (PEG) o etanol.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un tampón.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que el pH de la composición farmacéutica es de entre

3 y 6.

18. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la proliferación celular.

19. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho trastorno de la proliferación celular es una afección precancerosa.

2. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho trastorno de la proliferación celular es un cáncer.

21. El uso de la reivindicación 18, en el que dicho compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su administración junto con un segundo agente quimioterapéutico.

22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho segundo agente quimioterapéutico se elige de entre tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, citarabina (araC), 5-fluorouracilo, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, tenipósido, etopósido, epotilona, navelbina, camptotecina, daunonibicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina imatanib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, malato de sunitinib, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab.

23. El uso de la reivindicación 18, en el que el cáncer es un cáncer primario o un cáncer metastásico.

24. Un proceso sintético que comprende la mezcla de (3-lapachona y un agente de bisulfito en una solución acuosa.

25. El proceso de la reivindicación 24 en el que el agente de bisulfito se elige de entre el grupo que consiste en una sal de metabisulfito, una sal de bisulfito y una sal de ditionito.

26. El proceso de la reivindicación 24 en el que el agente de bisulfito es metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio.

27. El proceso de la reivindicación 24 en el que el pH de la solución acuosa es de 7 o inferior, de 6 o inferior, de 5 o inferior, o de 4 o inferior.

28. El proceso de la reivindicación 24 en el que la proporción molar entre el bisulfito y la (3-lapachona es de 4 o menor, de 3 o menor, de 2 o menor, o de 1 o menor.

29. El proceso de la reivindicación 24 en el que la (3-lapachona está en forma cristalina.

3. El proceso de la reivindicación 24 que comprende adicionalmente la micronización de la (3-lapachona antes de la etapa de mezcla.

31. El proceso de la reivindicación 24 en el que la (3-lapachona está en forma de partículas cristalinas en las que el 9 % de las partículas tiene un diámetro de 2 pm o inferior, de 1 pm o inferior, de 3 pm o inferior, o de 1 pm o inferior.

32. El proceso de la reivindicación 24 que comprende adicionalmente la adición de un portador de partícula a la (3- lapachona micronizada antes de la etapa de mezcla.

33. El proceso de la reivindicación 32 en el que el portador de partícula es lactosa o manitol.

34. El proceso de la reivindicación 24 en el que el proceso comprende adicionalmente la introducción de energía en la solución acuosa.

35. El proceso de la reivindicación 34 en el que la energía es energía por ultrasonidos.

36. Una composición farmacéutica que comprende (3-lapachona en forma de partículas cristalinas en las que el 9 % de las partículas tiene un diámetro de 1 pm o inferior, de 3 pm o inferior, o de 1 pm o inferior, y un agente de bisulfito.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 que comprende adicionalmente un portador de partícula.

38. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 en la que el portador de partícula es lactosa o manitol.

39. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 en la que el agente de bisulfito se elige de entre una sal de metabisulfito, una sal de bisulfito y una sal de ditionito.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 36 en la que el agente de bisulfito es metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio.

41. Un kit para el tratamiento de un tumor en un mamífero que comprende un primer recipiente que contiene una composición de p-lapachona, y un segundo recipiente que contiene un agente de bisulfito.

42. El kit de la reivindicación 41 en el que la composición de p-lapachona comprende la p-lapachona en forma de partículas cristalinas en las que el 9 % de las partículas tiene un diámetro de 3 pm o inferior, o de 1 pm o inferior.

43. El kit de la reivindicación 41 en el que la composición de p-lapachona comprende adicionalmente un portador de partícula.

44. El kit de la reivindicación 43 en el que del portador de partícula es lactosa o manitol.

45. El kit de la reivindicación 41 en el que el agente de bisulfito se elige de entre una sal de metabisulfito, una sal de

bisulfito y una sal de ditionito.

46. El kit de la reivindicación 41 en el que el agente de bisulfito es metabisulfito de sodio o bisulfito de sodio.

47. El kit de la reivindicación 41 en el que el agente de bisulfito está en una solución que comprende un tampón.

48. El kit de la reivindicación 41 que comprende adicionalmente un conducto que conecta el primer recipiente y el segundo recipiente.

49. El kit de la reivindicación 41 en el que del conducto comprende una válvula.