Compuestos 2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-3-ilamina o 2,3,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-ilamina.

Compuestos de fórmula

en los que

A es O y B es -CR8R9-; o

B es O y A es - CR8R9;

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-7 y cicloalquilo-C3-7;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-7 y cicloalquilo-C3-7;

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-7 y cicloalquilo-C3-7;

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-7 y cicloalquilo-C3-7;

R5 es alquilo-C1-7 o cicloalquilo-C3-7;

o R3 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;

R6a, R6b, R6c y R6d independientemente el uno del otro se seleccionan de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-7, halógeno y halógeno-alquilo-C1-7;

R7 es -

(CO)-R10 o R11, en el que

R10 se selecciona de entre el grupo que consiste en

arilo, dicho arilo estando sustituido o no sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-7, halógeno, halógeno-alquilo-C1-7, alcoxi-C1-7, halógeno-alcoxi-C1-7, ciano, hidroxi-alquilo-C1-7, oxo y fenilo,

heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido o no sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-7, halógeno, halógeno-alquilo-C1-7, alcoxi-C1-7, halógeno-alcoxi-C1-7, ciano, hidroxi-alquilo-C1-7, oxo y fenilo,

alquilo-C1-7,

halógeno-alquilo-C1-7,

cicloalquilo-C3-7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-7, halógeno o halógeno-alquilo-C1-7, y alcoxi-C1-7-alquilo-C1-7;

R11 se selecciona de entre el grupo que consiste en

alquilo-C1-7, y

cicloalquilo-C3-7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-7, halógeno y, halógeno-alquilo-C1-7,

R8 y R9 están seleccionados independientemente el uno del otro a partir de hidrógeno, alquilo-C1-7 y cicloalquilo-C3- 7;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/056990.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: HILPERT, HANS, ROGERS-EVANS, MARK, WOSTL, WOLFGANG, HUMM, ROLAND, BANNER, DAVID, NARQUIZIAN,ROBERT, GUBA,WOLFGANG, WOLTERING,THOMAS, MAYWEG,Alexander,V, POWER,EOIN, MAUSER,HARALD, ROMBACH,DIDIER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/553 (teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D267/10 (no condensados con otros ciclos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos 2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazepin-3-ilamina o 2,3,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazepin-5-ilamina Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central y la principal causa de una demencia progresiva en la población anciana. Sus síntomas clínicos son deterioro de la memoria, cognición, orientación local y temporal, juicio y razonamiento, y también trastornos emocionales severos. Actualmente no hay tratamientos disponibles que puedan prevenir la enfermedad o su progresión o revertir de forma estable sus síntomas clínicos. La EA se ha convertido en un problema de salud importante en todas las sociedades con esperanza de vida elevada y también una importante carga económica para los sistemas de salud.

La EA se caracteriza por dos principales patologías en el sistema nervioso central (SNC), la aparición de placas amiloides y ovillos neurofibrllares (Hardy et al, The amyloid hypothesls of Alzheimers dlsease: progress and problems on the road to therapeutlcs, Science. 19 de Julio 22; 297 (558):353-6, Cell biology of the amyloid beta- proteln precursor and the mechanism of Alzheimers disease, Annu Rev Cell Biol 1994; 1:373-43). Ambas patologías también se observan con frecuencia en los pacientes con síndrome de Down (trisomfa 21), que también desarrollan síntomas similares a la EA en los inicios de la vida. Los ovillos neurofibrllares son agregados ¡ntracelulares de la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT). Las placas amiloides se producen en el espacio extracelular; sus componentes principales son los péptidos AB. Estos últimos son un grupo de fragmentos proteolftlcos derivados de la proteína precursora (3-amiloide (APP) por una serie de pasos de escisión proteolftlca. Varias formas de APP se han identificado, de las cuales las más abundantes son las proteínas de 695, 751 y 77 aminoácidos de longitud. Todas ellas derivan de un solo gen a través de corte y empalme diferencial. Los péptidos AB derivan del mismo dominio de la APP pero difieren en sus extremos N y C terminales, las especies principales son de 4 y 42 aminoácidos de longitud. Hay varias líneas de evidencia que sugieren fuertemente que los agregados de péptidos AB son moléculas esenciales en la patogénesis de la EA: 1) las placas amiloides formadas de péptidos AB son siempre parte de la patología de la EA; 2) los péptidos AB son tóxicos para las neuronas; 3) en la enfermedad de Alzheimer familiar (EAF) las mutaciones en los genes de la enfermedad APP, PSN1, PSN2 conducen a mayores niveles de péptidos AB y amiloidosis cerebral temprana; 4) los ratones transgénlcos que expresan dichos genes EAF desarrollan una patología que tiene muchas semejanzas con la enfermedad humana. Los péptidos AB se producen a partir de APP a través de la acción secuenclal de 2 enzimas proteolíticas denominadas (3-y y-secretasa. La (3-secretasa escinde primero en el dominio extracelular de APP aproximadamente 28 aminoácidos fuera del dominio de transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de APP que contiene el dominio cltoplasmátlco (CTF(3) y TM. CTF(3 es el sustrato para la y-secretasa que escinde en varias posiciones adyacentes dentro del dominio TM para producir los péptidos AB y el fragmento citoplásmico. La y- secretasa es un complejo de al menos cuatro proteínas diferentes, su subunldad catalítica muy probablemente sea una proteína presenilina (PSEN1, PSEN2). La (3-secretasa (BACE1, Asp2; BACE contiene un sitio (3 de enzima de escisión de APP) es una proteasa de aspartllo que está anclada en la membrana por un dominio transmembrana (Vassar et al, Beta-secretase cleavage of Alzheimers amyloid precursor proteln by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 22 de octubre 1999, 286 (544): 735). Se expresa en muchos tejidos del organismo humano, pero su nivel es especialmente alto en el SNC. La ablación genética del gen BACE1 en ratones ha demostrado claramente que su actividad es esencial para el procesamiento de APP que conduce a la generación de péptidos AB, en ausencia de BACE1 no se producen péptidos AB (Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimers beta-secretase, have normal phenotype and abollshed beta-amllolde generation, Nat Neurosci. Mar 21; 4 (3):231-2, Roberds et al, BACE knockout mice are healthy desplte lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimers dlsease therapeutlcs, Hum Mol Genet. 1 de junio 21; 1 (12): 1317-24).. Los ratones que han sido modificados genéticamente para expresar el gen APP humano que forma extensas placas de amiloide y enfermedad de Alzheimer como patologías durante el envejecimiento no lo hacen cuando la actividad (3- secretasa se reduce mediante ablación genética de uno de los alelos BACE1 (McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology ¡n APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 7 Sep 27; 282 (36): 26326). De este modo, se presume que los inhibidores de la actividad de BACE1 pueden ser agentes útiles para la intervención terapéutica en la EA.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores selectivos de BACE1 con propiedades farmacológicas y terapéuticas mejoradas en comparación con los compuestos ya conocidos en la materia. Tales compuestos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular en la prevención o el control de la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, la formación, o la formación y deposición, de placas de (3-amiloide en, sobre o alrededor del tejido neurológlco (por ejemplo, el cerebro) está inhibida portales compuestos bloqueando la producción de AB de APP o un fragmento de APP.

La diabetes Tipo 2 (DT2) está provocada por la resistencia a la insulina y la secreción de insulina inadecuada de células (3 pancreáticas que provocan el mal control de la glucosa en sangre y la hiperglucemia (M Prentki y CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in diabetes de tipo 2" J. Clin. Investig. 26, 116 (7), 182-1812). Los pacientes con DM2 tienen un mayor riesgo de enfermedad macrovascular y microvascular y un rango de complicaciones

relacionadas, incluyendo la nefropatía diabética, enfermedad cardiovascular y la retinopatía. En el año 2, se estima que 171 millones de personas tenían la enfermedad con la expectativa de que esta cifra se duplicará para el año 23 (S Wild, G Roglic, A Green, R. Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 24, 27 (5), 147-153), haciendo que la enfermedad sea un problema importante de salud. El aumento de la prevalencia de la diabetes tipo 2 está asociado con un aumento del estilo de vida más sedentario y con la ingesta de alimentos de alto contenido calórico en la población mundial (P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epldemlc" Nature 21, 414, 782-787).

El fallo de las células (3 y la consiguiente disminución dramática en la secreción de insulina y la hiperglucemia marca el inicio de la diabetes tipo 2. La mayoría de los tratamientos actuales no previenen la pérdida de masa de células (3 que caracterizan la aparición de la DM2. Sin embargo, los investigaciones recientes con análogos de GLP-1, gastrina otros agentes muestran que la preservación y la proliferación de células (3 es posible para lograr, una mejora de la tolerancia a la glucosa y la progresión más lenta del inicio de la DM2 (LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 26, 57, 265-281).

Tmem27 ha sido identificado como una proteína que promueve la proliferación de las células beta (P Akpinar, S Kuwajima, J Krützfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic (3 cell proliferation", Cell Metab.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1, Compuestos de fórmula

en los que

A es O y B es -CR8R9-; o

B es O y A es - CR8R9;

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-Ci_7 y cicloalquilo-C3-7;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-Ci.7 y cicloalquilo-C3-7;

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci_7 y cicloalquilo-C3-7;

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci.7 y cicloaIquÍI-C3-7;

R5 es alqullo-Ci_7 o cicloalqu¡lo-C3.7;

o R3 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo;

r63 R6b r6c y R6d ¡ncjepencj¡entemente el uno del otro se seleccionan de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-Ci-7, halógeno y halógeno-alquilo-Ci.7;

R7 es -(CO)-R1 o R11, en el que

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en

arilo, dicho arilo estando sustituido o no sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci.7l halógeno, halógeno-alquilo-Ci.7, alcox¡-Ci_7, halógeno-alcoxi-Ci.7, ciano, hidroxi-alquilo-Ci-7, oxo y fenilo,

heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido o no sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de

entre el grupo que consiste en alquilo-Ci.7l halógeno, halógeno-alquilo-Ci.7, alcoxi-Ci.7, halógeno-alcoxi-Ci.

7, ciano, hidroxi-alquilo-Ci_7, oxo y fenilo,

alquilo-C-i.7,

halógeno-alquilo-Ci_7,

cicloa Iq u ÍI-C3-7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci-7, halógeno o halógeno-alqu¡lo-Ci-7, y alcoxi-Ci-7-alqu¡lo-Ci-7;

R11 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci-7, y

cicloalquilo-C3_7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alqu¡lo-Ci_7, halógeno y, halógeno-alqu¡lo-Ci_7,

R8 y R9 están seleccionados independientemente el uno del otro a partir de hidrógeno, alquilo-Ci.7 y cicloalquilo-C3.

Y,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es O y B es -CR8R9-.

3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es O y A es -CR8R9-.

4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R2 están seleccionados independientemente el uno del otro a partir de hidrógeno o alquilo-Ci_7,

5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 y R4 están seleccionados independientemente el uno del otro de entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci.

7,

6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es metilo o etilo.

7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 y R5 junto con el átomo de C al que están unidos forman un anillo ciclopropilo.

8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que RSa es hidrógeno o flúor y Rsb, RSc y RSd son hidrógeno.

9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R7 es -(CO)- R1 y R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, dicho arilo estando sustituido o no sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci-7, halógeno, halógeno-alquilo-Ci.7, alcoxi-Ci_7, halógeno-alcoxi-Ci_7, ciano, h¡drox¡-alqu¡lo-Ci_7, oxo y fenilo, heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido o no sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci.7, halógeno, halógeno-alquilo-C-i.7, alcoxi-C-i-7, halógeno-alcoxi-Ci_7, ciano, hidroxi-alquilo-C-i-7, oxo y fenilo, alquilo-Cw, halógeno- alquilo-Ci-7, cicloalquilo-C3-7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci_7, halógeno o halógeno-alquilo-C-i-7, y alcoxi-Ci-7-alquilo- C-l-7,

1. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 es heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido o no sustituido por uno, dos o tres grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C-i.7, halógeno, halógeno-alquilo-Ci_7, alcoxi-C-i.7, halógeno-alcoxi-Ci_7, ciano, hidroxi-alquilo-Ci.7, oxo y fenilo.

11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 es cicloalquilo-C3-7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste

en alquilo-Ci_7, halógeno o halógeno-alquilo-Ci-7,

12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 es halógeno-alquilo-Ci.7 o alcoxi-Ci.7-

alquilo-Ci_7,

13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R7 es R11 y se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci_7 y cicloalquilo-C3-7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C-i.7, halógeno y halógeno-alquilo-C-i-7,

14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R11 es cicloalquilo-C3-7, estando dicho cicloalquilo sustituido o no sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-Ci_7, halógeno y halógeno-alqu¡lo-Ci.7,

15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R8 y R9 son hidrógeno.

16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, seleccionados de entre el grupo que consiste en

[3-((1SR,7RS)-3-amino-5-oxa-2-aza-b¡c¡clo[5,1,]oct-2-en-1-¡l)-4-fluorofen¡l]-am¡da del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxflico,

(R)-5-(5-C¡clopent¡lamino-2-fluoro-fen¡l)-6-fluoro-5-et¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-3-¡lam¡na,

(5R,6R)-5-(5-(c¡clopent¡lamino)-2-fluorofen¡l)-6-fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazep¡n-3-am¡na,

(R)-5-(5-(c¡clopent¡lamino)-2-fluorofen¡l)-6,6-d¡fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazep¡n-3-am¡na,

Formlato de (R)-et¡l-6-(3-(3-am¡no-6,6-d¡fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazep¡n-5-il)-4-fluorofen¡lcarbamo¡l) ni cotí nato,

(R)-N-(3-(3-am¡no-5-et¡l-6,6-d¡fluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazep¡n-5-¡l)-4-fluorofen¡l)p¡col¡nam¡da, (R)-N-(3-(3-am¡no-5-et¡l-6,6-d¡fluoro-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazepin-5-¡l)-4-fluorofen¡l)-3-clorop¡col¡nam¡da, (R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil) picolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cianopicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropirimidina-2-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)piridazine-3-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3,5-dicloropicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-cloro-5-fluoropicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1H-pirazol-3-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1-etil-1H-pirazol-3-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-fluoro-3-metilpicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-5-etil-6,6-difluoro-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1-(difluorometil)-1H-

pirazol-3-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cianopicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-

fluoropicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-

fluoropicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-

cianopicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloro-3- metilpicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3,5- difluoropicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropirazina- 2-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3,5- dicloropicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-cloro-5- fluoropicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1-metil- 1H-pirazol-3-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-2-metiloxazol-4- carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-1-(difluorometil)- 1H-pirazol-3-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-

(difluorometoxi) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(2,2,2- trifluoroetoxi) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(2,2,3,3-

tetrafluoropropoxi) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-cloro-5-

cianopicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(etoximetil) picolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)

picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(2,2- difluoroetoxi) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-2-clorotiazol-4- carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-

isopropoxipicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(fluorometoxi) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(2-fluoroetoxi) pirazina-2-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4,5- diclorotiofeno-2-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloro-1,2,4- tiadiazol-3-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-fluoro-5- (trifluorometil) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-6-(2,2,2- trifluoroetoxi) pirazina-2-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-

metoxipicolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-

metilpicolinamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1-etil-1H-pirazol-3-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1H-pirazol-3-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-

carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-etiloxazol-4-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil) pirazina-2-carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(fluorometoxi) pirazina-2-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-metilisoxazol-3-

carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil) pirazina-2-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-

1H-pirazol-3-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-

carboxamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-(difluorometil) picolinamida,

Formiato de (R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-

metoxipirazina-2-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-2-metil-5-(trifluorometil)

oxazol-4-carboxamida,

(R)-N-(3-(3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-4-cloro-1-(difluorometil)-1H-

pirazol-3-carboxamida,

(R)-N-(3-(5-amino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-3-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida, (R)-N-(3-(5-amino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-3-il)-4-fluorofenil)-3-cloro-5-(trifluorometil) picolinamida, (R)-N-(3-(5-amino-3-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-3-il)-4-fluorofenil)-5-cianopicolinamida,

(R)-N-(5-(3-am¡no-6,6-d¡fluoro-5,7,7-tr¡met¡l-2,5,6,7-tetiah¡dro-1,4-oxazep¡n-5-¡l)-2,4-d¡fluorofen¡l)-5-clorop¡col¡nam¡da,

[3-(((S)-3-am¡no-5-metil-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fenil]-am¡da,

[3-((S)-3-am¡no-5-metil-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 1-trifluorometil-

ciclobutanocarboxílico,

[3-((S)-3-amino-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 1 -trifluorometil-

clclopropanocarboxílico,

Formiato de [3-((R)-3-am¡no-6,6-d¡fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazepln-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxílico,

[3-((S)-3-am¡no-5,7,7-tr¡met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazepln-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 1-trifluorometll-

ciclopropanocarboxílico,

[3-((S)-3-am¡no-5,7,7-trimet¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazepin-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 2,2-dlfluoro-

ciclopropanocarboxílico,

[3-((S)-3-amino-5-met¡l-2,5,6,7-tetrahldro-[1,4]oxazepin-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 2,2-difluoro- clclopropanocarboxílico,

[3-((S)-3-amino-5-etil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazep¡n-5-il)-4-fluorofen¡l]-am¡da del ácido 3,5-dicloro-piridina-2-

carboxílico,

[3-((S)-3-amino-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2-

carboxíllco,

[3-((1 S,7R)-3-amlno-5-oxa-2-azabiciclo[5,1,]oct-2-en-1-il)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2- carboxílico; sal de trifluoro-acetato

[3-((S)-3-amino-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil- piridina-2-carboxilico,

[3-((R)-3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5- trifluorometil-piridina-2-carboxilico,

[3-((S)-3-amino-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5- trifluorometil-piridina-2-carboxilico,

[3-((S)-3-amino-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3-fluoro-piridina-2- carboxílico (sal de formiato),

[3-((S)-3-amino-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etox¡)- piridina-2-carboxilico,

[3-((1SR,7RS)-3-amino-5-oxa-2-azabiciclo[5,1,]oct-2-en-1-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etox¡)- piridina-2-carboxilico,

[3-((1SR,7RS)-3-amino-5-oxa-2-azabiciclo[5,1,]oct-2-en-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina- 2-carboxílico,

[3-((S)-3-amino-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridina-2-carboxílico,

[3-((1SR,7RS)-3-amino-5-oxa-2-aza-biciclo[5,1,]oct-2-en-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico,

[3-((S)-3-amino-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxílico,

[3-((5S,7S)-3-amino-5-metil-7-fenil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro- piridina-2-carboxílico,

[3-((S)-3-am¡no-2,2,5-tr¡met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxílico,

[3-((S)-3-amino-5-et¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluorofen¡l]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico,

[3-((S)-3-amino-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-il)-4-fluorofen¡l]-amida del ácido 5-cloro-pirldlna-2- carboxílico (sal de formiato),

[3-((R)-3-amino-6,6-d¡fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro- pirimidina-2-carboxílico,

[3-((S)-3-am¡no-5,7,7-tr¡metil-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-amida del ácido 5-difluorometoxi- piridina-2-carboxílico,

[3-((5S,7S)-3-amino-5-metil-7-fenil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluoro- piridina-2-carboxílico,

[3-((S)-3-am¡no-2,2,5-tr¡met¡l-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluoro-fen¡l]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2- carboxílico,

[3-((S)-3-am¡no-5-etil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazep¡n-5-¡l)-4-fluorofen¡l]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2- carboxílico,

[3-(3-am¡no-2,2,5-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2- carboxílico,

N-(3-((5R,6R)-3-am¡no-6-fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazep¡n-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinam¡da,

N-(3-((5R,6R)-3-am¡no-6-fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazep¡n-5-il)-4-fluorofenil)-5-fluoropicolinam¡da,

N-(3-((5R,6R)-3-am¡no-6-fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazep¡n-5-¡l)-4-fluorofen¡l)-5-c¡anop¡col¡namida,

N-(3-((5R,6R)-3-am¡no-6-fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazep¡n-5-¡l)-4-fluorofen¡l)-3-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)

picolinamida,

N-(3-((5R,6R)-3-amino-6-fluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-1,4-oxazep¡n-5-¡l)-4-fluorofen¡l)-4-cloro-1-(d¡fluorometil)-1H-

pirazol-3-carboxamida,

Formiato de N-(3-((R)-3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepln-5-¡l)-4-fluorofenil)-2,2- difluorociclopropanocarboxamida,

Formiato de N-(3-((R)-3-amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-2-

metoxipropanamida,

N-[3-((S)-3-Amino-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-3,3,3-trifluoro-propionamida, y [3-((S)-3-amino-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,4]oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico.

17. Composiciones farmacéuticas que comprenden a compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

18. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para utilizar como medicamentos.

19. Compuestos de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para utilizar en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer y/o diabetes de tipo 2, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trombosis arterial, enfermedades autoinmunes/inflamatorias, cáncer como cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, dermatomiositis, síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis por cuerpos de inclusión (MCI), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mieloma múltiple, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, ataxia espinocerebelar de tipo 1, ataxia espinocerebelar de tipo 7, enfermedad de Whipple o enfermedad de Wilson.