Complejo hidrohalogenuro-agomelatina y preparación del mismo.

Complejo hidrogenohaluro-agomelatinaque tiene la siguiente estructura: **Fórmula**

donde X es halógeno

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2010/070780.

Solicitante: LES LABORATOIRES SERVIER.

Inventor/es: ZHANG,PENG, SHAN,HANBIN, YUAN,ZHEDONG, PAN,HONGJUAN, YU,XIONG, JIANG,XUDONG, HUANG,YU, WANG,HUBO, CAO,XUFENG, CHENG,XINGDONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de amidas de ácidos carboxílicos > C07C231/12 (por reacciones que no implican la formación de grupos carboxamido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/18 (con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada)

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Fragmento de la descripción:

Complejo hidrohalogenuro-agomelatina y preparación del mismo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un complejo de agomelatina y a la preparación del mismo. Antecedentes técnicos

La estructura de la agomelatina (1), de nombre químico N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, está representada por la fórmula II mostrada más abajo. Se comercializa bajo el nombre de marca Valdoxan por la compañía francesa Servier como un agonista de la melatonina y antagonista del receptor 5HT2C para el tratamiento de la depresión, la mejora del sueño y el mantenimiento de la función sexual.

El documento US 5 318 994 describe el compuesto y un método para prepararlo.

En vista de su valor farmacéutico, es importante poder producir el compuesto o un complejo del mismo con mayor pureza, solubilidad y un rendimiento más reproducible.

Sumario de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar un complejo hidrogenohaluro- agomelatina que sea más soluble, más estable y de mayor pureza, haciéndolo más adecuado para su uso preparaciones farmacéuticas que contienen agomelatina. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de dicho complejo hidrogenohaluro- agomelatina.

Cuando los presentes inventores intentaron purificar productos de agomelatina, comprobaron sorprendentemente que la agomelatina puede formar un complejo física y químicamente estable cuando se mezcla con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico (HCI), ácido bromhídrico (HBr) y ácido yodhídrico (Hl). Dicho complejo es adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas. Sin embargo, cuando se utilizaban otros ácidos inorgánicos convencionales (como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico) o ácidos orgánicos (como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido fumárico), no era fácil producir el complejo.

Dicho complejo de hidrogenohaluro-agomelatinatiene la siguiente estructura:

NHCOMe

,HX

donde X es halógeno, preferentemente Cl o Br.

La presente invención proporciona un método para la preparación de dicho complejo hidrogenohaluro-agomelatina, donde la agomelatina se somete a reacción con HX en cualquier forma para producir el complejo. En el proceso, la agomelatina se puede disolver en un disolvente orgánico antes de burbujear HX y de lavar y secar el cristal precipitado; alternativamente, la agomelatina se puede añadir a una solución orgánica que contiene HX y el cristal precipitado se lava y seca. La concentración de HX debería ser la mínima necesaria para la precipitación del complejo. Los resultados de muchos experimentos demuestran que el HCI en acetato de etilo (HCI/EtOAc) produce el complejo con el mayor rendimiento. Por consiguiente, el método especialmente preferente es añadir agomelatina a una solución de HCI en EtOAc para permitir que el producto buscado cristalice, y después éste se lava y seca.

En el presente método para la preparación de complejos de hidrogenohaluro-agomelatinano existe ninguna restricción en relación con el disolvente orgánico utilizado, siempre que éste pueda disolver los reactivos, la agomelatina y el HX y permita la precipitación del complejo. Dicho disolvente se puede seleccionar de entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de n-butilo, acetona, acetonitrilo y similares, siendo especialmente preferente el acetato de etilo. Sin embargo, los disolventes de baja polaridad tales como los alcoholes (etanol y metanol, etc.) DMF, DMSO no son adecuados.

Ventajas de esta invención

La presente invención es ventajosa en el sentido de que los inventores han comprobado que, entre tantos ácidos convencionales, la agomelatina sólo puede reaccionar con un haluro de hidrógeno para formar un complejo estable, cuyas propiedades físicas, como estabilidad, solubilidad y carácter higroscópico, son mejores que las de estos productos de agomelatina con cualquier otro ácido. El proceso es además menos complicado que en caso de utilizar otros ácidos.

El complejo hidrogenohaluro-agomelatinade acuerdo con el presente método es más soluble, más estable y de mayor pureza que la propia agomelatina, lo que hace que sea más adecuado para su uso en preparaciones farmacéuticas. Además es posible obtener un producto de alta pureza mediante un proceso simple, sin necesidad de llevar a cabo complicados pasos.

Ejemplos de la invención

Los siguientes ejemplos están concebidos para ilustrar adicionalmente la presente invención. Los parámetros y pasos específicos no implican ninguna limitación del alcance de protección requerido de la presente invención.

Ejemplo 1:

1, g de agomelatina se disolvió en 1 mi de EtOAc bajo agitación y después se burbujeó gas HCI seco a través de la solución lentamente, a temperatura ambiente, hasta que la solución dejó de ganar peso. Luego se filtró la mezcla, el sólido se lavó dos veces con 2 mi de EtOAc y se secó a 3°C, para obtener 1,5 g de un sólido blanco (pureza: 99,7%).

Resultados analíticos: (Ci5H17N2 HCI)

Calculado: Cl% (12,69%)

Hallado: Cl% (12,44%)

Punto de fusión: 64-66°C

Ejemplo 2:

3. g de agomelatina se disolvieron en 3 mi de EtOAc bajo agitación y después se burbujeó gas HCI seco a través de la solución a temperatura ambiente hasta que la solución dejó de ganar peso. Luego se filtró la mezcla, el sólido se lavó dos veces con 5 mi de EtOAc y se secó

a 3°C, para obtener 3,2 g de un sólido blanco (pureza: 99,8%).

Resultados analíticos: (Ci5H17N2HCI)

Calculado: Cl% (12,69%)

Hallado: Cl% (12,6%)

Punto de fusión: 64-66°C 1 Ejemplo 3:

1. g de agomelatina se disolvieron en 1 mi de EtOAc bajo agitación y después se burbujeó gas HCI seco a través de la solución a temperatura ambiente hasta que la solución dejó de ganar peso. Luego se filtró la mezcla, el sólido se lavó dos veces con 1 mi de EtOAc y se secó a 3°C, para obtener 1,8 g de un sólido blanco (pureza: 99,8%).

Resultados analíticos: (C15H17N2HCI)

Calculado: Cl% (12,69%)

Hallado: Cl% (12,21%)

Punto de fusión: 64-66°C

Ejemplo 4:

1 g de agomelatina se añadieron a 1 mi de una solución de EtOAc saturada con gas HCI.

La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se filtró, el sólido se lavó dos veces con 1 mi de EtOAc y se secó a 3°C, para obtener 1,9 g de un sólido blanco (pureza: 99,8%).

Resultados analíticos: (Ci5H17N2 HCI)

Calculado: Cl% (12,69%)

Hallado: Cl% (12,39%)

Punto de fusión: 64-66°C Ejemplo 5:

De acuerdo con el método para preparar agomelatina dado a conocer en la Patente China 3 CN168284A, una solución de 17,3 g de clorhidrato de 2-(7-metoxi-1-naftil)etilamina y 6,6 g de

acetato de sodio en etanol se introdujo en un reactor, después se añadieron 7,9 g de anhídrido acético bajo agitación. La mezcla se calentó a reflujo y después se añadieron 6 mi de agua. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El filtrado se extrajo tres veces con 2 mi de EtOAc y los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad. El sólido 35 obtenido se disolvió después en 1 mi de EtOAc bajo agitación y después se burbujeó gas HCI seco a través de la solución a temperatura ambiente, hasta que la solución dejó de ganar peso. Luego se filtró la mezcla, el sólido se lavó dos veces con 1 mi de EtOAc y se secó a 3°C, para obtener 18,5 g de un sólido blanco (rendimiento 91%; pureza: 99,1%).

Resultados analíticos: (Ci5H17N2 HCI)

Calculado: Cl% (12,69%)

Hallado: Cl% (12,57%)

Punto de fusión: 64-66°C Ejemplo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Complejo hidrogenohaluro-agomelatinaque tiene la siguiente estructura:

donde X es halógeno.

2. Complejo hidrogenohaluro-agomelatina según la reivindicación 1, caracterizado porque X es Cl o Br.

1 3. Método para la preparación del complejo hidrogenohaluro-agomelatina según la

reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la agomelatina se somete a reacción con HX en cualquier forma para producir el complejo.

4. Método para la preparación del complejo hidrogenohaluro-agomelatina según la

reivindicación 3, caracterizado porque la agomelatina se disuelve en un disolvente

orgánico antes de burbujear HX gas a través de la solución y de que precipite el cristal.

5. Método para la preparación del complejo hidrogenohaluro-agomelatina según la

reivindicación 3, caracterizado porque la agomelatina se añade a una solución orgánica

que contiene HX antes de que precipite el cristal.

6. Método para la preparación del complejo hidrogenohaluro-agomelatina según la

reivindicación 4, caracterizado porque se burbujea gas HX a través de la solución hasta que la solución se satura.