Compuestos de azaindazol y métodos de uso.

Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido de los mismos, en donde el subíndice m es un número entero de 0 a 4;

R1 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CO2Ra, -S

(O)3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra, -X1OR3, -CORa, - CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb, X1S(O)2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb, y -X1NRaS(O)2Rb, en donde X1 es alquileno C1-C4 y cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1- C8, y cicloalquilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6, o opcionalmente Ra y Rb cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(≥NH)NH2, -NHC(≥NRm)NH2, -NRmC(≥NRm)N(Rm)2, -NRmC(≥NRm)NH(Rm), -NHC(≥NRm)NH(Rm), -NHC(≥NRm)N(Rm)2, -NHC(≥NH)N(Rm)2, -NHC(≥NH)NH(Rm), -C(≥NH)NH2, -C(≥NRm)NH2, -C(≥NRm)N(Rm)2, -C(≥NRm)NH(Rm), -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 y -NRmS(O)2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo C1-C6 no sustituido; R2a, R2c y R2d son cada uno sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)≥NV, -N(V)C(Rc)≥NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)≥NV, -X2N(V)C(Rc)≥NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)-NH, -X2NReC(NH2)≥NH, -X2NHC( NH2)≥NRe, -X2NH-C(NHRc)≥NH, - X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(O)Rc, - NRdC(O)2Re, -X2S(O)3Rc, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)≥NH, -NReC(NH2)≥NH, -NH-C(NH2)≥NRe, -NH-C(NHRe)≥NH, NReC(NHRe)≥NH, -NReC(NH2)≥NRe, -NH-C(NHRe)≥NRe, -NH-C(NReRe)≥NH, NRcS(O)2Rc, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRd, -X2OC(O)Rc, -O-X2CONRcRd, -OC(O)Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc y NRd-X2NRcRd, en donde en cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno C1-C4 y cada uno de Rc y Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, y cicloalquilo C3-C6, o opcionalmente, Rc y Rd cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y cada uno de Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NR.C(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 y -NRnS(O)2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo C1-C6 no sustituido; y en donde V se selecciona independientemente del grupo que consiste en -Re, -CN, -CO2Re y - NO2;

cada uno de los vértices anulares a, b, c y d en las fórmulas Ia y Ib se selecciona independientemente entre N y C(R3a), y de uno a dos de dichos vértices anulares son N; y R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -ORf, -OC(O)Rf, NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NReC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)≥NH, -NRhC(NH2)≥NH, -NH-C(NH2)≥NRh, -NH-C(NHRh)≥NH, -C(≥NRf)NRgRh, -S(O)3Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -C(C≥NORf)NRfRg, -X3SO3Rf, -X3C(≥NRf)NRgRh, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, - X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf- C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)≥NH, -X3NRhC(NH2)≥NH, -X3NH-C(NH2)≥NRh,-X3NH-C(NHRh)≥NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C(O)NRfS(O)Rh, -P≥O(ORf)(ORg), -X3C(O)NRfS(O)2Rh, -X3C(O)NRfS(O)Rh y -X3P≥O(ORf)(ORg), en donde Y es un anillo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, - X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh y -X3S(O)2NRfRg, y en donde cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 y alquenileno C2-C4; cada uno de Rf y Rg se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C4, y ariloxialquilo C1-C4, o cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y cada uno de Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo arilalquilo C1-C4, y ariloxialquilo C1-C4, en donde las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh are opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORo, -OC(O)NHRo, -OC(O)N(Ro)2, -SH, -SRo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -SO2NH2, -S(O)2NHRo, -S(O)2N(Ro)2, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRo, -C(O)N(Ro)2, -C(O)Ro, -NHC(O)Ro, -NRoC(O)Ro, -NHC(O)NH2, NRoC(O)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NHC(O)NHRo, NRoC(O)N(Ro)2, -NHC(O)N(Ro)2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N(Ro)2, -NRoS(O)NH2 y -NRoS(O)2NHRo, en donde Ro es alquilo C1-C6 no sustituido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/024313.

Solicitante: CHEMOCENTRYX, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 850 MAUDE AVENUE MOUNTAIN VIEW CALIFORNIA 94043 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHANG, PENGLIE, XU, YUAN, PENNELL,ANDREW,M.K, LI,Yandong, CHEN,WEI, WRIGHT,JOHN J. KIM, LELETI,MANMOHAN R, LI,LIANFA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/496 (Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/06 (Sistemas peri-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de azaindazol ymétodos de uso Antecedentes de la invención La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de esos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces en la inhibición de la unión de diversas quimiocinas, tales como MIP-1 α, leucotactina, MPIF-I y RANTES, al receptor CCR1. Como antagonistas o moduladores del receptor CCR1, los compuestos y composiciones tienen utilidad en el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias e inmunitarias.

La salud humana depende de la capacidad del organismo para detectar y destruir patógenos foráneos que de otro modo podrían tomar recursos valiosos del individuo y/o inducir enfermedad. El sistema inmunitario, que comprende leucocitos (glóbulos blancos (GB) : linfocitos T y B, monocitos, macrófagos granulocitos, células NK, mastocitos, células dendríticas, y células derivadas inmunitarias (por ejemplo, osteoclastos) ) , tejidos linfoides y vasos linfoides, es el sistema de defensa del organismo. Para combatir la infección, los glóbulos blancos circulan por todo el organismo para detectar patógenos. Una vez que se detecta un patógeno, las células inmunitarias innatas y las células T citotóxicas en particular son reclutadas al sitio de infección para destruir el patógeno. Las quimiocinas actúan como balizas moleculares para el reclutamiento y la activación de las células inmunitarias, tales como los linfocitos, monocitos y granulocitos, identificandolos sitios donde existen patógenos.

A pesar de la regulación por el sistema inmunológico de los agentes patógenos, se puede desarrollar cierta señalización de quimiocinas inapropiada y se ha atribuido a la activación o el mantenimiento de trastornos inflamatorios, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y otros. Por ejemplo, en la artritis reumatoide, la acumulación de quimiocinas no regulada en articulaciones de los huesos atrae y activa los macrófagos infiltrantes y las células T. Las actividades de estas células inducen la proliferación de células sinoviales que conduce, al menos en parte, a la inflamación y a la eventual pérdida de hueso y cartílago (véase, DeVries, M.E., et al., Semin Immunol ll (2) :95-104 (1999) ) . Un sello distintivo de algunas enfermedades desmielinizantes tales como la esclerosis múltiple es el reclutamiento de monocitos/macrófagos y células T mediado por quimiocinas al sistema nervioso central (véase, Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19 (5) :273-279 (1999) ) . El reclutamiento por quimiocinas de GB destructivos a lostrasplantes ha sido implicado en su posterior rechazo. Véase, DeVries, M.E., et al., Ídem. Debido a que las quimiocinas juegan un papel clave en la inflamación y el desarrollo de linfocitos, la capacidad de manipular específicamente su actividad tiene un enorme impacto en la mejora y la detención de enfermedades que actualmente no tienen un tratamiento satisfactorio. Además, el rechazo de trasplante puede ser minimizado sin los efectos generalizados y complicados de fármacos inmunosupresores costosos.

Las quimiocinas, un grupo de más de 40 péptidos pequeños (7-10 kD) , se unen a receptores expresados principalmente sobre GB o células inmunitarias derivadas, y señalizan a través de cascadas de señalización acopladas a proteína G mediando sus funciones quimioatrayente y quimioestimuladora. Los receptores se pueden unirse a más de un ligando; por ejemplo, el receptor CCR1 se une a RANTES (regulado por activación normalmente expresado en células T) , MIP-1α (proteína inflamatoria de macrófagos) , quimiocinas MPIF-1/CKβ8, y Leucotactina (entre otras con menores afinidades) . Hasta la fecha, se conocen 24 receptores de quimiocinas. El gran número de quimiocinas, receptores de unión a múltiples ligandos, y diferentes perfiles de receptores en las células inmunitarias permiten respuestas inmunitarias estrechamente controladas y específicas. Véase, Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18 (1) :217-242 (2000) . La actividad de las quimiocinas puede ser controlada a través de la modulación de sus correspondientes receptores, tratando enfermedades inflamatorias e inmunológicas relacionadas y permitiendo transplantes de órganos y tejidos.

El receptor CCR1 y sus ligandos quimiocinas, incluyendo, por ejemplo MIP-1α, MPIF-1/CKβ8, leucotactina y RANTES, representan dianas terapéuticas significativas (véase Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9:12011208 (2003) ) puesto que han sido implicados en la artritis reumatoide, el rechazo de trasplantes (véase, DeVries, M.E., et al., ídem) , y la esclerosis múltiple (véase, Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110 (1-2) :195-208 (2000) ; Izikson, et al., J. Exp Med 192 (7) :1075-1080 (2000) ; y Rottman, et al., Eur. J. Immunol 30 (8) :2372-2377 (2000) . De hecho, se han descubierto anticuerpos, ligandos de receptores de quimiocinas modificados, y compuestos orgánicos pequeños con función de bloqueo, de los cuales se han demostrado satisfactoriamente que algunos previenen o tratan algunas enfermedades mediadas por quimiocinas (revisado por Rossi, et al., ídem) . Notablemente, en un modelo experimental de artritis reumatoide, el desarrollo de la enfermedad disminuye cuando se administra un ligando de RANTES modificado, bloqueador de la señalización, (véase Plater-Zyberk, et aI., Immunol Lett. 57 (13) :117-120 (1997) ) . Si bien las terapias con anticuerpos con función de bloqueo y péptidos pequeños son prometedoras, adolecen de los peligros de degradación, vidas medias extremadamente cortas, una vez administrados, y coste prohibitivo para su desarrollo y producción, característicos de la mayoría de las proteínas. Son preferibles los compuestos orgánicos pequeños ya que a menudo tienen vidas medias más largas in vivo, requieren menos dosis para ser eficaces, a menudo se pueden administrar oralmente, y por consiguiente son menos

costosos. Algunos antagonistas orgánicos de CCR1 se han descrito anteriormente (véase, Hesselgesser, et al., J. Biol. Chem. 273 (25) :15687-15692 (1998) ; Ng, et al., J. Med. Chem. 42 ( 22) :4680-4694 (1999) ; Liang, et al., J. Biol. Chem. 275 (25) :19000-19008 (2000) ; y Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389 (1) :41-49 (2000) ) . En vista de la eficacia demostrada para el tratamiento de enfermedades en modelos animales (véase, Liang, et al., J. Biol. Chem. 275 (25) :19000-19008 (2000) ) , ha continuado la búsqueda para identificar compuestos adicionales que puedan ser utilizados en el tratamiento de enfermedades mediadas por la señalización de CCR1.

El documento WO 03/105853 describe compuestos de 1-aril-4-sustituido-piperazina que actúan como antagonistas evidentes del receptor CCR1

Breve compendio de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido de los mismos, en donde el subíndice m es un número entero de 0 a 4; R1 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CO2Ra, -S (O) 3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S (O) 3Ra, -X1OR3, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S (O) 2NRaRb, X1S (O) 2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS (O) 2Rb, -S (O) 2NRaRb, -S (O) 2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb, y -X1NRaS (O) 2Rb, en donde X1 es alquileno C1-C4 y cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y cicloalquilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6, u opcionalmente Ra y Rb cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto quetiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o N-óxido de los mismos, en donde el subíndice m es un número entero de 0 a 4; R1 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CO2Ra, -S (O) 3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S (O) 3Ra, -X1OR3, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S (O) 2NRaRb, X1S (O) 2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS (O) 2Rb, -S (O) 2NRaRb, -S (O) 2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb, y -X1NRaS (O) 2Rb, en donde X1 es alquileno C1-C4 y cada Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, y cicloalquilo C3-C6, y cicloalquenilo C3-C6, o opcionalmente Ra y Rb cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORm, -OC (O) NHRm, -OC (O) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (O) Rm, -S (O) 2Rm, -SO2NH2, -S (O) 2NHRm, -S (O) 2N (Rm) 2, -NHS (O) 2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C (O) NH2, -C (O) NHRm, -C (O) N (Rm) 2, -C (O) Rm, -NHC (O) Rm, -NRmC (O) Rm, -NHC (O) NH2, -NRmC (O) NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (=NH) NH2, -NHC (=NRm) NH2, -NRmC (=NRm) N (Rm) 2, -NRmC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) NH (Rm) , -NHC (=NRm) N (Rm) 2, -NHC (=NH) N (Rm) 2, -NHC (=NH) NH (Rm) , -C (=NH) NH2, -C (=NRm) NH2, -C (=NRm) N (Rm) 2, -C (=NRm) NH (Rm) , -NHC (O) NHRm, -NRmC (O) N (Rm) 2, -NHC (O) N (Rm) 2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, NHRm, -N (Rm) 2, -NRmS (O) NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo C1-C6 no sustituido; R2a, R2c y R2d son cada uno sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C (O) Rc, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) 3Rc, -Re, -C (NORc) Rd, -C (NRcV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRcV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C (O) Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC (O) NRcRd, -X2NH-C (NH2) -NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NHC (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRc) =NH, -X2S (O) Re, -X2S (O) 2Re, -X2NRcS (O) 2Re, -X2S (O) 2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC (O) Rc, -NRdC (O) 2Re, -X2S (O) 3Rc, -S (O) 2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, -NRc-C (O) NRcRd, -NH-C (NH2) =NH, -NReC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NH, NReC (NHRe) =NH, -NReC (NH2) =NRe, -NH-C (NHRe) =NRe, -NH-C (NReRe) =NH, NRcS (O) 2Rc, -NRcC (S) NRcRd, -X2NRcC (S) NRcRd, -X2OC (O) Rc, -O-X2CONRcRd, -OC (O) Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc y NRd-X2NRcRd, en donde en cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno C1-C4 y cadauno de Rc y Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, y cicloalquilo C3-C6, o opcionalmente, Rc y Rd cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y cada uno de Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORn, -OC (O) NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (O) Rn, -S (O) 2Rn, -SO2NH2, -S (O) 2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS (O) 2Rn, -NRnS (O) 2Rn, -C (O) NH2, -C (O) NHRn, -C (O) N (Rn) 2, -C (O) Rn, -NHC (O) Rn, -NRnC (O) Rn, -NHC (O) NH2, -NR.C (O) NH2, -NRnC (O) NHRn, NHC (O) NHRn, -NRnC (O) N (Rn) 2, -NHC (O) N (Rn) 2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N (Rn) 2, -NRnS (O) NH2 y -NRnS (O) 2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo C1-C6 no sustituido; y en donde V se seleccionaindependientemente del grupo que consiste en -Re, -CN, -CO2Re y -NO2; cada uno de los vértices anulares a, b, c y d en las fórmulas Ia y Ib se selecciona independientemente entre N y C (R3a) , y de uno a dos de dichos vértices anulares son N; y R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -ORf, -OC (O) Rf, NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C (O) Rf, -OC (O) NRfRg, -NReC (O) Rf, -NRgC (O) 2Rh, -NRf-C (O) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -C (=NRf) NRgRh, -S (O) 3Rf, -S (O) Rh, -S (O) 2Rh, -S (O) 3Rh, -NRfS (O) 2Rh, -S (O) 2NRfRg, -NRfS (O) 2Rh, -NRfS (O) 2NRfRg, -N3, -C (C=NORf) NRfRg, -X3SO3Rf, -X3C (=NRf) NRgRh, -X3ORf, -X3OC (O) Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C (O) Rf, -X3OC (O) NRfRg, -X3NRgC (O) Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -X3NRfC (O) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NH-C (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (O) Rh, -X3S (O) 2Rh, -X3NRfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C (O) NRfS (O) Rh, -P=O (ORf) (ORg) , -X3C (O) NRfS (O) 2Rh, -X3C (O) NRfS (O) Rh y -X3P=O (ORf) (ORg) , en donde Y es un anillo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a

diez miembros, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C (O) Rf, -NRgC (O) Rf, -S (O) Rh, -S (O) 2Rh, -NRfS (O) 2Rh, -S (O) 2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2NRfRg, y en donde cada X3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 y alquenileno C2-C4; cada uno de Rf y Rg se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C4, y ariloxialquilo C1-C4, o cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y cada uno de Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo arilalquilo C1-C4, y ariloxialquilo C1-C4, en donde las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh are opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo queconsisteen -OH, -ORo, -OC (O) NHRo, -OC (O) N (Ro) 2, -SH, -SRo, -S (O) Ro, -S (O) 2Ro, -SO2NH2, -S (O) 2NHRo, -S (O) 2N (Ro) 2, -NHS (O) 2Ro, -NRoS (O) 2Ro, -C (O) NH2, -C (O) NHRo, -C (O) N (Ro) 2, -C (O) Ro, -NHC (O) Ro, -NRoC (O) Ro, -NHC (O) NH2, NRoC (O) NH2, -NRoC (O) NHRo, -NHC (O) NHRo, NRoC (O) N (Ro) 2, -NHC (O) N (Ro) 2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N (Ro) 2, -NRoS (O) NH2 y -NRoS (O) 2NHRo, en donde Ro es alquilo C1-C6 no sustituido.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S (O) 2NRaRb y X1S (O) 2Ra, en donde X1 es alquileno C1-C4 y cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, y en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORm, -OC (O) NHRm, -OC (O) N (Rm) 2, -SH, -SRm, -S (O) Rm, -S (O) 2Rm, -SO2NH2, -S (O) 2NHRm, -S (O) 2N (Rm) 2, -NHS (O) 2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C (O) NH2, -C (O) NHRm, -C (O) N (Rm) 2, -C (O) Rm, -NHC (O) Rm, -NRmC (O) Rm, -NHC (O) NH2, -NRmC (O) NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (O) NHRm, -NRmC (O) N (Rm) 2, -NHC (O) N (Rm) 2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N (Rm) 2, -NRmS (O) NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo C1-C6 no sustituido; R2a, R2c y R2d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C (O) Rc, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -Re, -C (NORc) Rd, -C (NRcV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRcV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C (O) Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC (O) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (O) Re, -X2S (O) 2Re, -X2NRcS (O) 2Re, -X2S (O) 2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC (O) Rc, -NRdC (O) 2Re, -S (O) 2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd y -NRd-X2CO2Rc; en donde en cada uno de R2a, R2c y R2d, X2 es alquileno C1-C4 y cadauno de Rc y Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, o opcionalmente, Rc y Rd cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares; y cada uno de Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo y heteroarilo, y cada uno de Rc, Rd y Re es opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORn, -OC (O) NHRn, -OC (O) N (Rn) 2, -SH, -SRn, -S (O) Rn, -S (O) 2Rn, -SO2NH2, -S (O) 2NHRn, -S (O) 2N (Rn) 2, -NHS (O) 2Rn, -NRnS (O) 2Rn, -C (O) NH2, -C (O) NHRn, -C (O) N (Rn) 2, -C (O) Rn, -NHC (O) Rn, -NRnC (O) Rn, -NHC (O) NH2, -NRnC (O) NH2, -NRnC (O) NHRn, -NHC (O) NHRn, -NRnC (O) N (Rn) 2, -NHC (O) N (Rn) 2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N (Rn) 2, -NRnS (O) NH2 y -NRnS (O) 2NHRn, en donde cada Rn es independientemente un alquilo C1-C6 no sustituido; y en donde V se selecciona independientemente del grupo que consiste en -Rc, -CN, -CO2Re y -NO2; cada uno de los vértices anulares a, b, c y d en las fórmulas la y Ib se selecciona independientemente entre N y C (R3a) , y de uno a dos de dichos vértices anulares son N; R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -ORf, -OC (O) Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C (O) Rf, -OC (O) NRfRg, -NRgC (O) Rf, -NRgC (O) 2Rh, -NRf-C (O) NRfRg, -NH-C (NH2) =NH, -NRhC (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NRh, -NH-C (NHRh) =NH, -S (O) Rh, -S (O) 2Rh, -S (O) 2NRfRg, -NRfS (O) 2Rh, -NRfS (O) 2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC (O) Rf; -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C (O) Rf, -X3OC (O) NRfRg, -X3NRgC (O) Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -X3NRf-C (O) NRfRg, -X3NH-C (NH2) =NH, -X3NRhC (NH2) =NH, -X3NHC (NH2) =NRh, -X3NH-C (NHRh) =NH, -X3S (O) Rh, -X3S (O) 2Rh, -X3NRfS (O) 2Rh, -X3S (O) 2NRfRg, -Y, -X3Y y -X3N3, en donde Y es un anillo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C (O) Rf, -NRgC (O) Rf, -S (O) Rh, -S (O) 2Rh, -NRfS (O) 2Rh, -S (O) 2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS (O) 2Rh y -X3S (O) 2NRfRg, y en donde cada X3se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 y alquinileno C2-C4 y cada uno de Rf y Rg se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C4, y ariloxialquilo C1-C4, o cuando se anclan al mismo átomo de nitrógeno se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de cinco o seis miembros que tienen de 0 a 2 heteroátomos adicionales como miembros anulares, y cada uno de Rh se selecciona independientemente del grupo

que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C4, y ariloxialquilo C1-C4, en donde las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rh are opcionalmente sustituido adicionalmente con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, - ORo, -OC (O) NHRo, -OC (O) N (Ro) 2, -SH, -SRo, -S (O) Ro, -S (O) 2Ro, -SO2NH2, -S (O) 2NHRo, -S (O) 2N (Ro) 2, -NHS (O) 2Ro, -NRoS (O) 2Ro, -C (O) NH2, -C (O) NHRo, -C (O) N (Ro) 2, -C (O) Ro, -NHC (O) Ro, -NRoC (O) Ro, -NHC (O) NH2, -NRoC (O) NH2, -NRoC (O) NHRo, -NHC (O) NHRo, -NRoC (O) N (Ro) 2, -NHC (O) N (Ro) 2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N (Ro) 2, -NRoS (O) NH2 y -NRoS (O) 2NHRo, en donde Ro es alquilo C1-C6 no sustituido.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde en la fórmula lb, en donde cuando R2a es H, R2c es cloro, R2d es metoxi, m es 0, a es N, c es CH o N, y b y d son CH, R3a es distinto de hidrógeno, metilo, 2-piridilo no sustituido, 2-pirimidinilo no sustituido o 2-oxazolilo no sustituido.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R1 es un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S (O) 3Ra y -X1ORa, en donde las porciones alifáticas de cada uno de dichos sustituyentes R1 están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORm, -OC (O) NHRm, -OC (O) N (Ro) 2, -SH, -SRm, -S (O) Rm, -S (O) 2Rm, -SO2NH2, -S (O) 2NHRm, -S (O) 2N (Rm) 2, -NHS (O) 2Rm, -NRmS (O) 2Rm, -C (O) NH2, -C (O) NHRm, -C (O) N (Rm) 2, -C (O) Rm, -NHC (O) Rm, -NRmC (O) Rm, -NHC (O) NH2, -NRmC (O) NH2, -NRmC (O) NHRm, -NHC (O) NHRm, -NRmC (O) N (Rm) 2, -NHC (O) N (Rm) 2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N (Rm) 2, -NRmS (O) NH2 y -NRmS (O) 2NHRm, en donde cada Rm es independientemente un alquilo C1-6 no sustituido; R2a es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, heteroarilo, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C (O) Rc, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) 3Rc, -Re, -C (NORc) Rd, -C (NRcV) =NV, -N (V) C (Rc) =NV, -X2C (NORc) Rd, -X2C (NRcV) =NV, -X2N (V) C (Rc) =NV, -X2NRcRd -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C (O) Rc, -X2OC (O) NRcRd, -X2NRdC (O) Rc, -X2NRdC (O) 2Re, -X2NRcC (O) NRcRd, -X2NH-C (NH2) =NH, -X2NReC (NH2) =NH, -X2NH-C (NH2) =NRe, -X2NH-C (NHRe) =NH, -X2S (O) Re, -X2S (O) 2Re, -X2S (O) 3Rc, -S (O) 2NRcRd, -X2S (O) 2NRcRd, -X2NRcS (O) 2Re, ay -X2N3; R2c y R2d son cada uno sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -ORc, -SRc, -OC (O) Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -C (O) Rc, -NRdC (O) Rc, -NRdC (O) 2Re, -S (O) 2Re, -S (O) 2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd y -NRd-X2CO2Rc; cada sustituyente R3a se seleccionaindependientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -ORf, -OC (O) Rf, -NRfRg, -SRf -Rh, -CN, -NO2, -CO2R, -CONRfRg, -C (O) Rf, -OC (O) NRfRg, -NRgC (O) Rf, -NRgC (O) 2Rh, -NRfC (O) NRfRg, -S (O) Rb, -S (O) 2Rh, -S (O) 3Rh, -NRfS (O) 2Rb, -S (O) 2NRfRg, -NRfS (O) 2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3S (O) 2Rh, -X3S (O) 3Rf, -X3S (O) 2NRfRg, -X3CN, -C (C=NORf) NRfRg, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C (O) Rf, -X3NRgC (O) Rf, -X3NRgC (O) 2Rh, -Y, -X3Y y X3N3, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en un anillo de arilo de cinco o seis miembros, un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros y un anillo de heterocicloalquilo de tres a ocho miembros, en donde dicho grupo Y está opcionalmente sustituido con uno a tres está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C (O) Rf, -NRgC (O) Rf, -S (O) Rb, -S (O) 2Rh, -NRfS (O) 2Rh y -S (O) 2NRfRg, y en donde cada X3 es independientemente alquileno C1-C4, y cada Rf y Rg se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, y cada Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, en donde las porciones alifáticas de X3, Rf, Rg y Rhestánopcionalmentesustituidasconuno atresmiembrosseleccionadosdelgrupoqueconsisteen -OH, -ORo, -OC (O) NHRo, -OC (O) N (Ro) 2, -SH, -SRo, -S (O) Ro, -S (O) 2Ro, -SO2NH2, -S (O) 2NHRo, -S (O) 2N (Ro) 2, -NHS (O) 2Ro, -NRoS (O) 2Ro, -C (O) NH2, -C (O) NHRo, -C (O) N (Ro) 2, -C (O) Ro, -NHC (O) Ro, -NRoC (O) Ro, -NHC (O) NH2, -NRoC (O) NH2, -NRoC (O) NHRo, -NHC (O) NHRo, -NRoC (O) N (Ro) 2, -NHC (O) N (Ro) 2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N (Ro) 2, -NRoS (O) NH2 y -NRoS (O) 2NHRo, en donde cada Ro es independientemente un alquilo C1-6 no sustituido.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el anillo de seis miembros fusionado que tiene vértices a, b, c y d es un anillo de piridina fusionado, un anillo de pirimidinafusionado, o un N-óxido de los mismos.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el anillo de seis miembros fusionado que tiene vértices a, b, c y d es un anillo de pirazinafusionado, un anillo de piridazina fusionado, o un N-óxido de los mismos.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, 5, y 6, en donde cada R3a es un miembro seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -ORf, -NRfRg, -C (O) Rf, -C (O) ORf, -S (O) Rf, -S (O) 2Rf, -S (O) 3Rf, S (O) 3Rh, -X3C (O) 2Rf, X3S (O) 3Rf, -S (O) 2NRfRg, -X3S (O) 2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC (O) Rf, X3N3 e Y, en donde Y es un arilo de cinco a seis miembros, un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros o un anillo de heterocicloalquilo de tres a ocho miembros seleccionados del grupo que consiste en homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, en donde cada Rf y Rg se

selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, y cada Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en donde las porciones alifáticas de Rf, Rg y Rh están opcionalmente sustituidas con uno a tres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORo, -OC (O) NHRo, -OC (O) N (Ro) 2, -SH, -SRo, -S (O) Ro, -S (O) 2Ro, -SO2NH2, -S (O) 2NHRo, -S (O) 2N (Ro) 2, -NHS (O) 2Ro, -NRoS (O) 2Ro, -C (O) NH2, -C (O) NHRo, -C (O) N (Ro) 2, -C (O) Ro, -NHC (O) Ro, -NRoC (O) Ro, -NHC (O) NH2, -NRoC (O) NH2, -NRoC (O) NHRo, -NHC (O) NHRo, -NRoC (O) N (Ro) 2, -NHC (O) N (Ro) 2, -CO2H, -CO2R., -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N (Ro) 2, -NRoS (O) NH2 y -NRoS (O) 2NHRo, en donde Ro es alquilo C1-6 no sustituido.

8. Un compuesto dela reivindicación 1 o 7, en dondem es 0-2, opcionalmente 0-1.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, quetiene la fórmula Ia o la fórmula lb.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde uno de dicho grupos R3a se selecciona del grupo que consiste en -Y y -X3-Y, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, fenilo, tienilo, furanilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y oxadiazolilo, que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -ORf -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh y -CN, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C8, y cada uno de Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C8.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, oxazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo y tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -ORf -NRfRg, -CORf, -CO2Rf -CONRfRg, -NO2, -Rh y -CN, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C8, y cada Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 y haloalquilo C1-C8.

12. Un compuesto dela reivindicación 1, en donde m es 0 o 1; y R2a es hidrógeno.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R2a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, Cl, Br y I.

14. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el radical R3a del anillo de pirazol es hidrógeno, halógeno, cloro, fluoro, bromo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, -Rh o ciano.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 o 14, en donde R1, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en -CO2H o alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con -OH, -ORm, -S (O) 2Rm, -CO2H y -CO2Rm.

16. Un compuesto dela reivindicación 14, en donde R1 es metilo; y m es 0-2.

17. Un compuesto de la reivindicación 1 o 12, en donde al menos uno de dichos sustituyentes R3a se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4, en donde las porciones alifáticas están opcionalmente sustituidas con uno atres miembros seleccionados del grupo que consiste en -OH, -ORo, -OC (O) NHRo, -OC (O) N (Ro) 2, -SH, -SRo, -S (O) Ro, -S (O) 2Ro, -SO2NH2, -S (O) 2NHRo, -S (O) 2N (Ro) 2, -NHS (O) 2Ro, -NRoS (O) 2Ro, C (O) NH2, -C (O) NHRo, -C (O) N (Ro) 2, -C (O) Ro, -NHC (O) Ro, -NRoC (O) Ro, -NHC (O) NH2, -NRoC (O) NH2, -NRoC (O) NHRo, -NHC (O) NHRo, -NRoC (O) N (Ro) 2, -NHC (O) N (Ro) 2, -CO2H, -CO2Ro, -NHCO2Ro, -NRoCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRo, -N (Ro) 2, -NRoS (O) NH2 y -NRoS (O) 2NHRo, en donde cada Ro es independientemente un alquilo C1-6 no sustituido.

18. Un compuesto de la reivindicación 1 o 17, en donde R2c se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C (O) CH3 y -S (O) 2CH3.

19. Un compuesto de la reivindicación 1 o 18, en donde R2d se selecciona del grupo que consiste en -SRc, -O-X2-ORo, -X2-ORc, -OC (O) Rc, -NRcRd, -Re y -ORc.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2c y R2d se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, F, Cl, Br, I yORc.

21. Un compuesto dela reivindicación 9, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

o un N-óxido del mismo; en donde R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona entre -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc y -NRdC (O) Rc; cada uno de los vértices anulares a, b, c y d se selecciona independientemente entre N y

C (R3a) , y de uno a dos de dichos vértices anulares son N; y cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, heterocicloalquilo C3-C6, -S (O) 2Rh, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo ytiazolilo.

o un N-óxido del mismo; en donde R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona entre -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -NRcRd, -NRcS (O) 2Re y -NRdC (O) Rc; R2a se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 y -CH=N-OH; cada uno de los vértices anulares a, b, c y d se selecciona independientemente entre N y C (R3a) , y de una a dos de dichos vértices anulares son N; y cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, -S (O) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo.

o un N-óxido del mismo; en donde R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona entre -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc y -NRdC (O) Rc; cada uno de los vértices anulares a, b, c y d se selecciona independientemente entre N y C (R3a) , y de uno a dos de dichos vértices anulares son N; y cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, -S (O) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo.

Ia3 Ia4

o un N-óxido del mismo; en donde R2c es halógeno, ciano o nitro; R2d se selecciona entre -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc y -NRdC (O) Rc; R2a se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, oxazolilo, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 y -CH=N-OH; cada uno de los vértices anulares a, b, c y d se selecciona independientemente entre N y C (R3a) , y de uno a dos de dichos vértices anulares son N; y cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, -S (O) 2Rh, amino, fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y tiazolilo.

25. Un compuesto delas reivindicaciones 21, 22, 23 o 24, en donde el vértice anular a es N.

26. Un compuesto delas reivindicaciones 21, 22, 23 o 24, en donde el vértice anular b es N.

27. Un compuesto delas reivindicaciones 21, 22, 23 o 24, en donde el vértice anular c es N.

28. Un compuesto delas reivindicaciones 21, 22, 23 o 24, en donde el vértice anular d es N.

29. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entrelos mostrados en las Tablas 1 o 2, o sus sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos de losmismos.

30. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto dela reivindicación 1.

31. Una composición de la reivindicación 30, en donde dicha composición se conforma como un estent o un dispositivo de estent-injerto.

32. Un compuesto dela reivindicación 1, en dondeR3a seselecciona del grupo queconsiste en hidrógeno, halógeno, -ORf, NRfRg, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -SO2Rh, X3NRfRg, X3Y, -S (O) 3Rf, -C (C=NORf) NRfRg, -NO2, y -NRgC (O) Rf, en donde Y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo ymorfolinilo, y Rh es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C8, y Rf y Rg son cada uno independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C8.

33. Un compuesto de la reivindicación 32, en donde R3a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, iodo, amino, -CH3, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, -NHC (O) CH3, -CN, CH2N3, CH2SO3H, NO2, - (C=NOH) NH2, -S (O) 2CH3 y CH2NH2.

34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-33, para su uso en el tratamiento del organismo humano o animal por medio de terapia.

35. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-33 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por CCR1.

36. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-33 para su uso en un método de tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por CCR1.

37. El compuesto de la reivindicación 36, en donde dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 es: (a) una afeccióninflamatoria; o (b) un trastorno inmunoregulador.

38. El compuesto de la reivindicación 36, en donde dicha enfermedad o afección mediada por CCR1 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, restenosis, dermatitis, eczema, urticaria, vasculitis, enfermedad inflamatoria intestinal, alergia alimentaria, asma, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, psoriasis, lupus eritematoso, osteoartritis, ictus y encefalomielitis.

39. El compuesto de la reivindicación 36, administrado por las rutas oral, parenteral, rectal, transdérmica, sublingual, nasal o tópica.

40. El compuesto de la reivindicación 36, administrado combinado con un agente anti-inflamatorio, un agente analgésico, un agente anti-proliferativo, un inhibidor metabólico, un inhibidor de la migración de leucocitos o un inmuno-modulador.