Compuestos antivirales.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos antivirales

Antecedentes de la invención La hepatitis C está considerada como una enfermedad viral crónica del hígado que se caracteriza por enfermedad del hígado. Aunque los fármacos que se dirigen al hígado se usan ampliamente y han mostrado eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) son útiles para limitar el establecimiento y la progresión de la infección por el VHC, además de en ensayos de diagnóstico para el VHC.

Compuestos para el tratamiento del VHC se desvelan en los documentos WO2008/021927; WO2010/065668 (publicado el 10 de junio de 2010) ; WO2010/065681 (publicado el 10 de junio de 2010) ; WO2010/065674 (publicado el 10 de junio de 2010) ; WO2010/017401 (publicado el 11 de febrero de 2010) ; WO2009/020828; WO2008/144380; WO2008/021928; WO2009/102568 (publicado el 20 de agosto de 2009) ; y WO2010/132538 (publicado el 18 de noviembre de 2010) .

Existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos para el VHC. 20

Resumen de la invención La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona un compuesto de fórmula:

La invención también proporciona:

una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable anterior y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; la composición farmacéutica anterior, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional; la composición farmacéutica anterior, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional en la que el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la polimerasa NS5B;

la composición farmacéutica anterior, que comprende además un nucleótido inhibidor de la polimerasa NS5B; el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente, para su uso en terapia médica; una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior y un inhibidor de la polimerasa NS5B; y una composición farmacéutica que comprende el compuesto anterior y un inhibidor de la polimerasa NS5B, en la 45 que el inhibidor de la polimerasa NS5B es un inhibidor nucleotídico.

En una realización, la invención proporciona un compuesto que tiene propiedades inhibidoras o farmacocinéticas mejoradas, que incluye actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia viral, biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia (por ejemplo, en inhibir la actividad del VHC) o semivida eficaz prolongada in vivo. Ciertos 50 compuestos de la invención pueden tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, o ser activos por vía oral.

Descripción detallada de la invención Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.

Siempre que un compuesto descrito en el presente documento esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, “R1” o “A3”, entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo está seleccionado independientemente.

“Ausente” -Algunos grupos se definen de forma que puedan estar ausentes. Cuando un grupo está ausente, se convierte en un conector de enlace. Los dos grupos que de otro modo se conectarían a ese grupo ausente están conectados entre sí mediante un enlace. Por ejemplo, si W está ausente, M está unido a M.

“Alquilo” es hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos.

Ejemplos son metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH (CH3) 2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C (CH3) 3) , 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-1-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimetil2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3 y ciclopropilmetilo “Heterociclo”, como se usa en el presente documento, incluye a modo de ejemplo y no limitación estos heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistr y (W.A. Benjamin, New York, 1968) , particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistr y of Heterocyclic Compounds, A Series of Monograph” (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente) , en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica, “heterociclo” incluye un “carbociclo” como se define en el presente documento, en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se han sustituido con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) .

Ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo y no limitación piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo) , tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H1, 2, 5-tiadiazinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1Hindazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4Hcarbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo,

indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo y bis-tetrahidrofuranilo:

A modo de ejemplo y no limitación, los heterociclos unidos por carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una 55 isoquinolina. Todavía más normalmente, los heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.

A modo de ejemplo y no limitación, los heterociclos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una

aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o β-carbolina. Todavía más normalmente, los heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1

pirazolilo y 1-piperidinilo.

“Carbociclo” se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene hasta aproximadamente 25 átomos de carbono. Normalmente, un carbociclo tiene aproximadamente 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, aproximadamente 7 a 12 átomos de carbono como biciclo y hasta aproximadamente 25 átomos de carbono... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la

reivindicación 1, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que dicho agente terapéutico adicional es un inhibidor 20 de la polimerasa NS5B.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, que comprende además un inhibidor nucleotídico de la polimerasa NS5B.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se describe en la reivindicación 1, para su uso en terapia médica.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 2 y un inhibidor de la polimerasa NS5B. 30

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que el inhibidor de la polimerasa NS5B es un inhibidor nucleotídico.