Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10179448.

Solicitante: ENDOCYTE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3000 KENT AVENUE WEST LAFAYETTE, IN 47906 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEAMON,CHRISTOPHER,PAUL, PARKER,MATTHEW,A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K49/00 (Preparaciones para examen in vivo )
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones que contienen sustancias radioactivas... > A61K51/08 (Péptidos, p. ej. proteínas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones que contienen sustancias radioactivas... > A61K51/04 (Compuestos orgánicos)

PDF original: ES-2500922_T3.pdf

 

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Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato.

Fragmento de la descripción:

Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos y a procedimientos para dirigir un agente de formación de imágenes a células de un animal. Más particularmente, los agentes de formación de imágenes a base de radionúclidos se dirigen a células que tienen receptores para una vitamina usando dicha vitamina, o un derivado de unión a los receptores de la vitamina o un análogo del mismo, como el ligando de direccionamiento para el agente de formación de imágenes.

Antecedentes v sumario de la invención

El transporte transmembrana es una función celular fundamental. Puesto que los médicos han reconocido la importancia del transporte transmembrana para muchos campos de las ciencias biológicas y médicas, incluyendo la terapia farmacológica y la transferencia génica, se han realizado esfuerzos de investigación significativos dirigidos a la comprensión y la aplicación de dichos procedimientos. Así pues, por ejemplo, se ha intentado la administración transmembrana de ácidos nucleicos a través del uso de vehículos de proteínas, vehículos de anticuerpos, sistemas de administración liposómicos, electroporación, inyección directa, fusión celular, vehículos virales, choque osmótico y transformación mediada por calcio-fosfato. Sin embargo, muchas de estas técnicas están limitadas tanto por los tipos de células en los que se produce el transporte transmembrana como por las condiciones necesarias para que se produzca un transporte transmembrana satisfactorio de moléculas exógenas. Además, muchas de estas técnicas están limitadas por el tipo y el tamaño de la molécula exógena que puede transportarse a través de la membrana celular sin pérdida de bioactividad.

Un mecanismo para el transporte transmembrana de las moléculas exógenas que tiene una amplia aplicabilidad es la endocitosis mediada por un receptor. Ventajosamente, la endocitosis mediada por un receptor se produce tanto in vivo como in vitro. La endocitosis mediada por un receptor implica el movimiento de ligandos unidos a receptores de la membrana hacia el interior de una zona limitada por la membrana a través de la invaginación de la membrana. El procedimiento se inicia o activa mediante la unión de un ligando específico del receptor con el receptor. Se han caracterizado muchos sistemas endocitóticos mediados por receptores, incluyendo aquellos que generan la internalización de galactosa, mañosa, manosa-6-fosfato, transferrina, asialoglucoproteína, folato, transcobalamina (vitamina B12), a-2-macroglobulinas, insulina y otros factores de crecimiento peptídicos tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF).

La endocitosis mediada por un receptor se ha usado para administrar moléculas exógenas tales como proteínas y ácidos nucleicos a células. Generalmente, un ligando específico se conjuga químicamente mediante unión covalente, iónica o de hidrógeno a una molécula exógena de interés, formando una molécula conjugada que tiene un resto (la parte de ligando) que todavía es reconocido en el conjugado por un receptor diana. Usando esta técnica, se ha conjugado la proteína fototóxica psoraleno con insulina, y se ha internalizado mediante la ruta endocitótica del receptor de insulina (Gasparro, Biochem. Biophys. Res. Comm. 141 (2) pág. 502-509, 15 de diciembre de 1986); se ha usado el receptor específico de los hepatocitos para asialoglucoproteínas de galactosa terminales para la administración transmembrana específica de los hepatocitos de asialoorosomucoide-poli-lisina formando un complejo no covalentemente con un plásmido (Wu, G. Y., J. Biol. Chem., 262 (10), pág. 4429-4432, 1987); se ha usado el receptor celular para EGF para administrar polinucleótidos unidos covalentemente a EGF al interior de la célula (Myers, solicitud de patente europea 86810614.7, publicada el 6 de junio de 1988); se ha usado el receptor celular ubicado en el intestino para el complejo organometálico de vitamina Bi2-factor intrínseco para mediar en la administración de un fármaco, una hormona, un péptido bioactivo y un inmunógeno que forme un complejo con vitamina B12 al sistema circulatorio tras la administración oral (Russell-Jones et al., solicitud de patente europea 86307849.9, publicada el 29 de abril de 1987); se ha usado el receptor de manosa-6-fosfato para administrar lipoproteínas de baja densidad a células (Murray, G. J. y Neville, D. M., Jr., J. Biol. Chem, vol. 255 (24), pág. 1194- 11948, 1980); se ha usado el receptor de la subunidad de unión a la toxina del cólera para administrar insulina a células carentes de receptores de insulina (Roth y Maddox, J. Cell. Phys. vol. 115, pág. 151, 1983); y se ha empleado el receptor de gonadotropina coriónica humana para administrar una cadena a de ricina acoplada a GCH a células con el receptor de GCH apropiado (Oeltmann y Heath, J. Biol. Chem, vol. 254, pág. 1028 (1979)).

En una realización, la presente invención implica el transporte transmembrana de un agente de formación de imágenes a base de radionúclido a través de una membrana que tiene receptores para una vitamina, o un derivado de unión a los receptores de la vitamina o un análogo del mismo. Se pone en contacto una membrana celular que porta receptores de la vitamina, o receptores de derivados o análogos de la vitamina, con un conjugado de vitamina- agente de formación de imágenes durante un tiempo suficiente para iniciar y permitir el transporte transmembrana del conjugado, y se monitoriza la biodistribución del conjugado de vitamina-agente de formación de imágenes en el animal. En otra realización, el resto dirigido a la vitamina/derivado o análogo de vitamina simplemente se une a un receptor de la vitamina de la superficie celular para concentrar el radionúclido quelado sobre la superficie celular.

La invención aprovecha (1) la ubicación de los receptores de la vitamina y (2) los procesos endocíticos mediados por receptores asociados. Por ejemplo, la invención aprovecha la expresión única, sobreexpresión o expresión de

preferencia de receptores de vitamina, transportadores u otras proteínas presentes en la superficie que se unen específicamente a vitaminas, o derivados o análogos de las mismas, en células tumorales u otros tipos celulares que sobreexpresan dichos receptores. Por consiguiente, la invención se puede usar para detectar células, tales como células tumorales u otros tipos de células, que sobreexpresan los receptores de vitamina, o los receptores de derivados o análogos de vitamina, aprovechando los procesos endocíticos mediados por receptores que se producen cuando dichas células se ponen en contacto con el conjugado de vitamina-agente de formación de imágenes.

Los receptores de vitaminas tales como el receptor de folato (RF) de alta afinidad, se expresan a niveles altos, por ejemplo, en células cancerosas. Se ha publicado que todos los cánceres epiteliales de ovario, glándula mamaria, colon, pulmón, nariz, garganta y cerebro expresan niveles elevados del RF. De hecho, se sabe que más del 90 % de todos los tumores de ovario humanos expresan grandes cantidades de este receptor. Por lo tanto, la presente invención se puede usar para la formación de imágenes de diagnóstico de una variedad de tipos de tumores y de otros tipos de células implicados en estados patológicos.

Se han usado quelantes de radionúclidos que forman complejos con ligandos como sondas no invasivas con el fin de formar imágenes de diagnóstico. Por ejemplo, se han usado péptido intestinal vasoactivo, análogos de somatostatina y anticuerpos monoclonales como ligandos para localizar radionúclidos para células, tales como células tumorales. Los anticuerpos monoclonales, y diversos fragmentos de los mismos, recibieron inicialmente la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

2. Un conjugado que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 quelado a un catión de un radionúclido.

3. El conjugado de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el radionúclido es un radioisótopo de gallo, indio, cobre, tecnecio o renio.

4. El conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que el radionúclido es "mTc, 111 In, 64Cu, 67Cu, Ga o 68Ga.

5. El conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que el radionúclido es "mTc.

6. Una formulación de dosificación parenteral que comprende un conjugado de cualquiera de las reivindicaciones 2-

7. La formulación de dosificación parenteral de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la formulación es una formulación acuosa que comprende además un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable.

8. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en la que el vehículo líquido farmacéuticamente aceptable está seleccionado de entre solución salina isotónica, glucosa al 5 %, alcohol líquido, glicol, ésteres o amidas.

9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 6 en forma de un liofilizado reconstituible.

10. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9 para su uso en un procedimiento de diagnóstico del cáncer, comprendiendo dicho procedimiento la formación de imágenes de una población de células tumorales.

11. Uso de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9 para la fabricación de un agente de diagnóstico para el diagnóstico del cáncer, comprendiendo dicho diagnóstico la formación de imágenes de una población de células tumorales.

12. La formulación para su uso o uso de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en la que la formulación es proporcionada como una sola o varias dosificaciones del conjugado de 1 ng/kg a 1 mg/kg de un animal del que se van a generar imágenes.

13. La formulación para su uso o uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la dosificación del conjugado es de 100 ng/kg a 500 pg/kg de un animal del que se van a generar imágenes o de 100 ng/kg a 25 pg/kg de un animal del que se van a generar imágenes.

14. La formulación para su uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en la que dicha formulación se usa en combinación con ácido fólico sin marcar o folato sin marcar.

15. La formulación para su uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en la que los tumores de dicho cáncer son positivos en receptor de folato.

16. La formulación para su uso o uso de acuerdo con la reivindicación 10-15, en la que el diagnóstico del cáncer es el diagnóstico de un estado canceroso.

17. La formulación para su uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en la que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en un carcinoma, un carcinoma nasofaríngeo, un sarcoma, un linfoma, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgekin, un melanoma, mesotelioma y un mieloma.

18. La formulación para su uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en la que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer oral, cáncer nasofaríngeo, cáncer de tiroides, cáncer endocrino, cáncer de piel, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de laringe, cáncer de garganta, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, cáncer ovárico, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de testículo, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pulmonar y cáncer cerebral.

19. Uso del conjugado de acuerdo con la reivindicación 5 o la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-9 para la detección in vitro de células tumorales positivas en receptor de folato.

20. Un conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5 para su uso en un procedimiento de diagnóstico del cáncer, comprendiendo dicho procedimiento la formación de imágenes de una población de células tumorales.

21. Uso de un conjugado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5 en la fabricación de un agente de diagnóstico para el diagnóstico del cáncer, comprendiendo dicho diagnóstico la formación de imágenes de una población de células tumorales.

22. El conjugado para su uso o uso de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, en el que dicho compuesto se usa en combinación con ácido fólico sin marcar o folato sin marcar.

23. El conjugado para su uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en el que los tumores de dicho cáncer son positivos en receptor de folato.

24. El conjugado para su uso o uso de cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en el que el diagnóstico del cáncer es el diagnóstico de un estado canceroso.

25. El conjugado para su uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en el que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en un carcinoma, un carcinoma nasofaríngeo, un sarcoma, un linfoma, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgekin, un melanoma, mesotelioma y un mieloma.

26. El conjugado para el uso o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en el que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en cáncer oral, cáncer nasofaríngeo, cáncer de tiroides, cáncer endocrino, cáncer de piel, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de laringe, cáncer de garganta, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, cáncer ovárico, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de testículo, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pulmonar y cáncer cerebral.